Current possibilities of prevention of nausea and vomiting induced by antitumor therapy

Full Text

Введение

Противоопухолевое лечение включает 3 основных метода: хирургический, лучевой, лекарственный. Годом рождения химиотерапии (ХТ) считают 1946-й, когда в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) была опубликована работа, в которой сообщалось о первом применении мустаргена (азотистого аналога иприта) при лечении болезни Ходжкина, лимфосарком и лейкозов [1]. Классическая противоопухолевая ХТ заключается в использовании лекарственных препаратов, которые уничтожают быстроделящиеся клетки, в том числе и опухолевые, путем нарушения их деления и роста. За счет того, что в злокачественной опухоли значимо большее число активно делящихся клеток по сравнению с здоровыми тканями человека, существует терапевтический коридор эффективности и токсичности, т. е. диапазон доз препарата, при котором достигается желаемый противоопухолевый эффект при минимальных побочных эффектах. Тем ни менее очевидно, что токсическое действие противоопухолевой терапии на здоровые ткани – неизбежное нежелательное явление.

Противоопухолевая лекарственная терапия – наиболее динамично развивающаяся область современной онкологии. При этом целью лекарственной терапии злокачественных опухолей является не только достижение максимального противоопухолевого ответа, но и сохранение качества жизни пациента на фоне лечения. Поддерживающая терапия – раздел противоопухолевой терапии, позволяющий уменьшить нежелательные явления цитостатической терапии.

Рвота является эволюционно выработанной физиологической реакцией, направленной на защиту желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) от попавших в него или образовавшихся в нем раздражающих и токсичных веществ. Это рефлекторное извержение содержимого желудка, которое происходит за счет сокращения мышц брюшного пресса, при этом пилорическая часть желудка сокращается, тело и кардиальный отдел желудка расслабляются. Тошнота – неприятное субъективное ощущение в верхней части живота, часто предшествующее рвоте. В то время как рвота является ответом на раздражение (инфекционные агенты, токсины), тошнота относится к абстрактным ощущениям внутреннего недомогания, она часто, но не обязательно прогрессирует до рвоты.

Тошнота и рвота как осложнение противоопухолевой химиотерапии

Тошнота и рвота (ТиР) при ХТ (Chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) оцениваются пациентами как одно из наиболее значимых осложнений ХТ. Несмотря на значительные успехи онкологии за последние 20 лет, ТиР остаются наиболее частым осложнением ХТ. Развитие неконтролируемой ТиР приводит к значительному снижению качества жизни больных, нарушениям электролитного баланса, обезвоживанию, нутритивной недостаточности. В ряде случаев ТиР вынуждают откладывать начало очередного цикла ХТ, что в итоге ухудшает и результат противоопухолевой терапии, и прогноз течения болезни в целом. Обеспечение полного контроля ТиР – важная задача эффективного лечения онкологических больных.

Поскольку большинство режимов ХТ являются однодневными, т. е. все цитостатические агенты вводятся в 1-й день 21-дневного или 14-дневного цикла, то именно в отношении к однодневным циклам терапии различают острую и отсроченную ТиР (табл. 1). Острая рвота развивается в первые 24 ч (0–24 ч) после ХТ, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой. Отсроченная рвота возникает на 2–5-е сутки (24–120 ч) после начала ХТ, менее интенсивна, но сопровождается постоянной тошнотой. Общей фазой при однодневном режиме ХТ называют период, включающий острую и отсроченную фазы (0–120 ч). Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») ТиР развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная ТиР возникает на последующих циклах ХТ при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения. Условно-рефлекторная ТиР представляет собой классический условный рефлекс на ХТ и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку (запах, вид процедурного кабинета, персонала). Условно-рефлекторная ТиР формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается рефрактерной ТиР. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания ХТ. Лучшим методом профилактики данного типа ТиР является адекватная антиэметическая защита, начиная уже с первого курса ХТ [2, 3].

 

Таблица 1. Типы тошноты и рвоты при однодневной химиотерапии

Table 1. Types of nausea and vomiting with one-day chemotherapy

Тошнота и рвота Nausea and vomiting	Период времени Time period	Интенсивность Intensity	Профилактика и терапия Prevention and therapy
Острая Acute	0–24 ч 0–24 h	Высокая, часто рвота High, often vomiting	Профилактика согласно уровню эметогенности по клиническим рекомендациям Prevention according to level of emetogenicity according to clinical recommendations
Отсроченна Delayed	24–120 ч 24–120 h	Умеренная, преобладает тошнота Moderate, nausea predominates	Профилактика согласно уровню эметогенности по клиническим рекомендациям. Обязателен прием кортикостероидов согласно клиническим рекомендациям Prevention according to level of emetogenicity according to clinical recommendations. Corticosteroids are required according to clinical guidelines
Неконтролируемая («прорывная») Uncontrollable (breaking through)	0–120 ч, возможно дольше 0 120 h, possibly longer	Различная, преобладает рвота Various, vomiting predominates	Показана дополнительная терапия. На следующем цикле: повысить уровень режима профилактики согласно клиническим рекомендациям Additional therapy is indicated. On the next cycle: increase the level of prevention regimen according to clinical recommendations
Рефрактерная Refractory	0–120 ч, возможно дольше 0–120 h, possibly longer	Различная Various	Показана дополнительная терапия. На следующем цикле: повысить уровень режима профилактики согласно клиническим рекомендациям; использовать препараты для профилактики тошноты и рвоты с большим периодом полувыведения Additional therapy is indicated. On the next cycle: increase the level of prevention according to clinical recommendations; use drugs to prevent nausea and vomiting with a long half-life
Условно-рефлекторная Conditioned reflex	До начала терапии Prior to initiation of therapy	Преобладает тошнота Nausea predominates	Профилактика согласно уровню эметогенности по клиническим рекомендациям. Показана дополнительная профилактика до начала последующих циклов терапии Prevention according to the level of emetogenicity according to clinical recommendations. Additional prophylaxis is indicated before the start of subsequent cycles of therapy

 

У больных с распространенными опухолями нередко наблюдается хроническая ТиР, не связанная с ХТ, вероятно обусловленная интоксикацией за счет опухолевого процесса [3].

При проведении противоопухолевой лекарственной терапии под уровнем эметогенности понимается риск развития ТиР у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. По способности противоопухолевого агента в виде монотерапии вызывать ТиР препараты разделены на 4 уровня эметогенности (высоко-, умеренно-, низко- и минимально эметогенные) (табл. 2). Высокоэметогенными считают режимы ХТ, при которых частота развития рвоты более 90 %, умеренно-эметогенными – 30–90 %, низкоэметогенными – 10–30 %, минимально эметогенными – <10 % [3–6]. Эметогенный потенциал препаратов для внутривенного введения (в / в) определяется, как правило, для режима однодневного введения, т. е. определяют эметогенность разовой дозы. Эметогенность комбинированного режима ХТ в большинстве случаев устанавливается препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Это положение является абсолютно верным для режимов, включающих высокоэметогенные цитостатики. Наиболее эметогенным препаратом считается цисплатин.

 

Таблица 2. Эметогенный потенциал противоопухолевых препаратов (в монотерапии), схем и режимов [3]

Table 2. Emetogenic potential of antitumor drugs (in monotherapy), regimens and regimens [3]

Уровень эметогенности The level of emetogenicity	Противоопухолевые препараты для внутривенного введения Antitumor drugs for intravenous administration				Противоопухолевые препараты для приема внутрь Antitumor drugs for oral administration
Высокий (рвота у ≥90 % больных) High (vomiting in ≥90 % of patients)	Антрациклин/циклофосфамид Anthracycline/cyclophosphamide Дакарбазин Dakarbazine Кармустин >250 мг/м2 Carmustine >250 mg/m2 Стрептозоцин Streptozocin Циклофосфамид >1500 мг/м2 Cyclophosphamide >1500 mg/m2 Цисплатин Cisplatin Карбоплатин AUC ≥4 Carboplatin AUC ≥4		Доксорубицин ≥60 мг/м2 Doxorubicin ≥60 mg/m2 Ифосфамид ≥2000 мг/м2 (1 доза) Ifosfamide ≥2000 mg/m2 (1 dose) Эпирубицин >90 мг/м2 Epirubicin >90 mg/m2 Мехлоретамин Mechloretamine Трастузумаб дерукстекан Trastuzumab deruxtecan Сацитузумаб говитекан Satsituzumab govitecan Датопотамаб дерукстекан Datopotamab deruxtecan		Гексаметилмеламин Hexamethylmelamine Прокарбазин Procarbazine
Умеренный (рвота у 30–90 % больных) Moderate (vomiting in 30–90 % of patients)	Азацитидин Azacitidine Бендамустин Bendamustine Даунорубицин Daunorubicin Доксорубицин <60 мг/м2 Doxorubicin <60 mg/m2 Идарубицин Idarubicin Интерферон альфа ≥10 млн МЕ/м2 Interferon alpha ≥10 million IU/m2 Иринотекан Irinotecan Иринотекан (липосомальный) Irinotecan (liposomal) Ифосфамид <2000 мг/м2 (1 доза) Ifosfamide <2000 mg/m2 (1 dose) Карбоплатин AUC <4 Carboplatin AUC <4 Кармустин <250 мг/м2 Carmustine <250 mg/m2		Клофарабин Clofarabine Метотрексат ≥250 дозы мг/м2 Methotrexate ≥250 mg/m2 Оксалиплатин Oxaliplatin Темозоломид Temozolomide Тиотепа Tiotepa Трабектедин Trabectedin Циклофосфамид ≤1500 мг/м2 Cyclophosphamide ≤1500/m2 Цитарабин >200 мг/м2 Cytarabine >200 mg/m2 Эпирубицин ≤90 мг/м2 Epirubicin ≤90 mg/m2 Ромидепсин Romidepsin Дактиномицин Dactinomycin Мелфалан Melphalan		Абемациклиб Abemacyclib Босутиниб Bosutinib Винорельбин Vinorelbine Иматиниб Imatinib	Кризотиниб Crizotinib Ленватиниб Lenvatinib Темозоломид Temozolomide Церитиниб Ceritinib		Циклофосфамид Cyclophosphamide Олапариб Olaparib Этопозид Etoposide Кабозантиниб Cabozantinib
Низкий (рвота у 10–30 %) Low (10–30 % getout results)	Афлиберцепт Aflibercept Блинатумомаб Blinatumomab Бортезомиб Bortezomib Брентуксимаб Brentuximab Винфлунин Vinflunin Гемцитабин Gemcitabine Доксорубицин пегилированный липосомальный Doxorubicin pegylated liposomal Доцетаксел Docetaxel Иксабепилон Ixabepilon Лорлатиниб Lorlatinib Кабазитаксел Kabazitaxel Карфилзомиб Carfilzomib Катумаксумаб Katumaxumab Метотрексат >50 мг/м2 – <250 мг/м2 Methotrexate >50 mg/m2 – <250 mg/m2		Митоксантрон Mitoxantrone Митомицин Mitomycin Наб-паклитаксел Nab-paclitaxel Паклитаксел Paclitaxel Пеметрексед Pemetrexed Темсиролимус Temsirolimus Топотекан Topotecan Трастузумаб-эмтанзин Trastuzumab-emtanzine Цитарабин 100–200 мг/м2 Cytarabine 100–200 mg/m2 Эрибулин Eribulin Этопозид Etoposide 5-фторурацил 5-fluorouracil Белиностат Belinostat		Абиратерон Abiraterone Акситиниб Axitinib Алпелисиб Alpelisib Анастразол Anastrozole Апалутамид Apalutamide Афатиниб Afatinib Бикалутамид Bicalutamide Вандетаниб Vandetanib Венетоклакс Venetoclax Вориностат Vorinostat Дабрафениб Dabrafenib Дазатиниб Dasatinib Ибрутиниб Ibrutinib Иксазомиб Ixazomib Капматиниб Kapmatinib	Капецитабин Capecitabine Кобиметиниб Cobimetinib Лапатиниб Lapatinib Леналидомид Lenalidomide Летрозол Letrozole Лорлатиниб Lorlatinib Мегестрол Megestrol Нилотиниб Nilotinib Осимертиниб Osimertinib Пазопаниб Pazopanib Палбоциклиб Palbociclib Панобиностат Panobinostat Регорафениб Regorafenib Селперкатиниб Selperkatinib Соторасиб Sotorasib		Сунитиниб Sunitinib Тамоксифен Tamoxifen Тегафур/урацил Tegafur/uracil Торемифен Tamoxifen Траметиниб Trametinib Флударабин Fludarabine Флутамид Flutamide Эверолимус Everolimus Экземестан Exemestan Энзалутамид Enzalutamide Энтректиниб Entrectinib Иделалисиб Idelalizib Талидомид Thalidomide Понатиниб Ponatinib Капивасертиб Kapivacertiba
Минимальный (<10 % больных) Minimal (<10 % of vomiting in patients)	Алемтузумаб Alemtuzumab Аспарагиназа Asparaginase Атезолизумаб Atezolizumab Авелумаб Avelumab Бевацизумаб Bevacizumab Блеомицин Bleomycin Блинатумумаб Blinatumumab Бортезомиб Bortezomib Бусульфан Busulfan Винбластин Vinblastine Винкристин Vincristine Винорельбин Vinorelbine Даратумумаб Daratumumab Кладрибин Kladribin	Ниволумаб Nivolumab Обинутузумаб Obinutuzumab Офатумумаб Ofatumumab Пембролизумаб Pembrolizumab Пиксантрон Pixantron Рамуцирумаб Ramucirumab Ритуксимаб Rituximab Трастузумаб Trastuzumab Тремелимумаб Tremelimumab Флударабин Fludarabine 2-Хлордезоксиаденозин праларексат 2-Chlordeoxy-adenosine pralarexate Цемиплимаб Cemiplimab		Цетуксимаб Cetuximab Цитарабин <100 мг/м2 Cytarabine <100 mg/m2 Децитабин Decitabine Достарлимаб Dostarlimab (Jemperli) Дурвалумаб Durvalumab Элотузумаб Elotuzumab Ипилимумаб Ipilimumab Метотрексат <50 мг/м2 Methotrexate <50 mg/m2 Панитумумаб Panitumumab Пертузумаб Panitumumab Камрелизумаб Camrelizumab	Вемурафениб Vemurafenib Висмодегиб Vismodegib Гефитиниб Gefitinib Гидроксиуреа Hydroxyurea Гозерелин Gozerelin Ланреотид Lanreotide Мелфалан Melphalan Метотрексат Methotrexate Октреотид Octreotide		Помалидомид Pomalidomide Руксолитиниб Ruxolitinib Сорафениб Sorafenib Хлорамбуцил Chlorambucil Эрлотиниб Erlotinib 6-тиогуанин 6-thioguanine L-фенилаланин мустард L- phenylalanine mustard Фулвестрант Fulvestrant

 

Комбинация умеренно-эметогенных противоопухолевых препаратов может значимо повышать эметогенность режима в целом. Так, режим АС (доксорубицин + циклофосфамид), который используется при раке молочной железы с 1970 г., формально является умеренно-эметогенным (по наиболее эметогенному препарату), но в настоящее время отнесен к высокоэметогенным режимам [3–6]. Могут увеличивать риск развития ТиР следующие факторы: женский пол, возраст пациента моложе 55 лет, ТиР на фоне предшествующего цикла, сочетание в 1 режиме ХТ антрациклинов и препаратов платины [3–6].

Патогенез рвоты изучен достаточно полно, а изучение тошноты затруднено, так как в эксперименте на лабораторных животных и в клинической практике рвоту можно оценить объективно (число эпизодов рвоты), в то время как тошнота является субъективным компонентом эметогенных реакций. ТиР реализуются на 2 уровнях: центральном и периферическом [7]. ТиР при ХТ развиваются с участием 5-HT3-рецепторов серотонина, субстанции Р и дофаминовых рецепторов (рис. 1).

 

Рис. 1. Ключевые патофизиологические пути индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты

Fig. 1. Key pathophysiological pathways of chemotherapy-induced nausea and vomiting

 

Рвота (т. е. насильственное изгнание желудочно- кишечного содержимого через рот) является безусловным рефлексом, высокоорганизованным процессом, координируемым рвотным центром. Рвотный центр находится в продолговатом мозге, он анатомически представлен ядрами солитарного тракта и двигательным ядром блуждающего нерва. Основным афферентным путем рефлекторной дуги служат чувствительные волокна блуждающего нерва. Рвотный центр получает импульсы от различных афферентов, в том числе от периферических структур [8]. Эфферентным путем рвотного рефлекса служат диафрагмальный и блуждающий нервы, принимают участие следующие нейротрансмиттеры: дофамин, гистамин, ацетилхолин, опиаты, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, субстанция Р (SP). Рвотный центр не отвечает непосредственно на гуморальную стимуляцию. H. L. Borison и S. C. Wang обнаружили 2-ю область, участвующую в акте рвоты – хеморецепторную триггерную зону (chemoreceptor trigger zone, аrea postrema). Это участок в области дна IV желудочка, при поражении которого возникают в различных комбинациях неукротимая ТиР, икота (синдром area postrema) [9]. Расположенная на дне IV желудочка головного мозга, снаружи гематоэнцефалического барьера, хеморецепторная триггерная зона активируется гуморальными воздействиями, но не отвечает на электрическую стимуляцию. Возбуждение хеморецепторной триггерной зоны не способно вызвать рвотный рефлекс самостоятельно, а только посредством стимуляции рвотного центра [10].

Цитостатики воздействуют на энтерохромаффинные клетки ЖКТ, высвобождающие серотонин, который является нейротрансмиттером, отвечающим за возникновение острой ТиР, и воздействует на 5-НТ3-рецепторы. 5-НТ3-рецепторы серотонина экспрессируются в 3 основных зонах: в головном мозге (в миндалевидном теле, гиппокампе, хвостатом ядре, вставочных нейронах неокортекса), на афферентных нейронах блуждающего нерва и на энтерохромаффинных клетках ЖКТ. Представляет исторический интерес тот факт, что роль рецепторов серотонина в запуске рвотного рефлекса была выявлена почти случайно. В ХХ в. были обнаружены противорвотные свойства некоторых антипсихотиков, и уже позже, с развитием молекулярной биологии, стала ясна причина такого действия – прямое подавление активности соответствующих ядер продолговатого мозга. Серотонин взаимодействует с периферическими и центральными серотониновыми 5НТ3-рецепторами. Высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток ЖКТ и окончаний чувствительных нервов осуществляется в ответ на механическое раздражение слизистой оболочки или при воздействии токсичных веществ (бактериальные токсины, цитостатические противоопухолевые препараты), или ионизирующего излучения.

Субстанция Р-нейропептид была обнаружена в 1931 г. U.S. von Euler и J. Gaddum. Субстанция Р – вещество, которое вырабатывается преимущественно нейронами, а также другими клетками центральной и периферической нервной системы, макрофагами и тучными клетками. Субстанция Р воздействует на нейрокининовые рецепторы, участвует во многих нормальных и патологических процессах в организме человека: кроветворении, нейрогенном воспалении, микропроницаемости сосудистого русла, миграции лейкоцитов, выживаемости клеток и диссеминации злокачественных опухолей. В семейство тахикининов, кроме субстанции Р, входят нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB) [11]. В настоящее время выделяют 3 типа нейрокининовых рецепторов – NK1, NK2, NK3, которые экспрессируются в клетках центральной нервной системы и различных органов [12]. NK1-рецепторы и их агонист субстанция Р (SP) являются частью целого ряда патологических процессов, таких как боль, воспаление, депрессия, эмоции, зуд, прогрессирование рака и рвота. Считается, что в развитии отсроченной ТиР главная роль принадлежит именно субстанции P. NK1-рецепторы обнаружены в рвотном центре (в ядре солитарного тракта и дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва) [13]. Рецепторы нейротрансмиттеров находятся не только в рвотном центре, но и в хеморецепторной триггерной зоне рвотного центра. Как уже было сказано выше, рецепторы триггерной зоны могут воспринимать гуморальные факторы, циркулирующие в крови, так как эта зона не имеет гематоэнцефалического барьера [10]. Таким образом, стимуляция энтерохромаффинных клеток кишечника химиотерапевтическими препаратами вызывает локальное высвобождение серотонина, который затем связывается с афферентами блуждающего нерва, посылая соответствующий сигнал в рвотный центр, одновременно с этим прямое воздействие циркулирующих токсинов на триггерную зону вызывает инициацию рвотного ответа.

D2-рецепторы дофамина локализуются преимущественно в головном мозге (в полосатом теле, фронтальной коре, лимбических структурах) и также выявляются в ЖКТ. В центральной нервной системе дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты. Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуоденогастральный желудочный рефлюкс [13].

Разработка методов медикаментозной профилактики ТИР, обусловленной ХТ, началась в 1960-е годы, когда впервые были применены антагонисты D2-рецепторов (метоклопрамид, галоперидол) для профилактики ТиР у онкологических больных при проведении ХТ. Эффективность данной группы препаратов дозозависима, увеличение дозы может приводить к экстрапирамидным расстройствам. Описаны острые дистонические реакции (острые дискинезии) – разновидность экстрапирамидных расстройств, проявляющихся непроизвольными медленными сокращениями и гипертонусом мышц, возникающая остро как побочный эффект приема (обычно в течение 72 ч). В 2013 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало изменить правила применения метоклопрамида для снижения риска неврологических побочных эффектов, таких как кратковременные экстрапирамидные расстройства и поздняя дискинезия. Рекомендовано назначать метоклопрамид кратковременно (до 5 дней) в максимальной дозе 30 мг в сутки [14].

В исследованиях 1980-х годов было выявлено антиэметическое действие кортикостероидов. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Предположительно кортикостероиды уменьшают воздействия на рвотный центр и выработку серотонина за счет снижения активности простагландинов. Рецепторы простагландина частично ответственны за тошноту, связанную с системным воспалением [15]. Кортикостероиды, помимо снижения системного воспаления, также, как полагают, облегчают симптомы тошноты, блокируя биосинтез простагландинов, повышенный уровень которых в сыворотке крови ассоциировался с тошнотой в исследованиях [16]. Было сформулировано несколько гипотез, но единственным достоверно выявленным эффектом кортикостероидов является усиление действия других противорвотных средств. Монотерапия кортикостероидами применяется только при острой рвоте и для профилактики ТиР при применении цитотоксических препаратов с низким рвотным потенциалом [3]. Эффективность кортикостероидов изучена преимущественно в комбинированной терапии с другими противорвотными средствами [17]. Возможные нежелательные явления кортикостероидов включают бессонницу, повреждение слизистой желудка, возбуждение, повышенный аппетит, увеличение веса и развитие акне, но эти побочные эффекты в основном наблюдаются при длительном применении [18].

Основным критерием эффективности профилактики тошноты в большинстве исследований является частота достижения полного ответа (compete response, CR) на противорвотную терапию, что определяется как отсутствие рвоты и потребности в дополнительных противорвотных препаратах [19]. Для профилактики ТиР используют 2-компонентные (антагонист 5-НТ3-рецепторов + дексаметазон), 3-компонентные (антагонист NK1-рецепторов + антагонист 5-НТ3-рецепторов + дексаметазон или оланзапин + антагонист 5-НТ3-рецепторов + дексаметазон), 4-компонентные (оланзапин + антагонист NK1-рецепторов + антагонист 5-НТ3-рецепторов + дексаметазон) режимы [3] (рис. 2).

 

Рис. 2. Схемы пероральной профилактики тошноты и рвоты при однодневной химиотерапии

Fig. 2. Schemes of oral prevention of nausea and vomiting during one-day chemotherapy

 

Антагонисты 5-НТ3-рецепторов

Значительным продвижением в лечении ТиР стало создание в 1991 г. группы эффективных и хорошо переносимых препаратов – антагонистов 5-НТ3-рецепторов серотонина. Препараты группы селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов I поколения (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрон) и II поколения (палоносетрон) в настоящее время используются в клинической практике. Большинство сравнительных клинических исследований не выявило преимуществ какого-либо из препаратов I поколения (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон), и они считаются равноэффективными в эквивалентных дозах [4]. Препараты этой группы обладают низкой токсичностью, не оказывают значимого влияния на функции печени и почек, не вызывают экстрапирамидных расстройств.

Палоносетрон относится ко II поколению, являясь новым, очень мощным селективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов, обладает высоким сродством к рецептору [20] и длинным периодом полувыведения (~40 ч) [21]. По данным проведенных исследований палоносетрон обладает меньшей, чем ондансетрон, кардиотоксичностью. Появление антагониста 5-HT3-рецепторов II поколения палоносетрона позволило усилить контроль как над острой, так и над отсроченной ТиР [22–24] (табл. 3). Антиэметическая эффективность палоносетрона 0,75 мг в сравнении с гранисетроном 40 мкг / кг (n = 1114) была изучена при использовании схемы ХТ ЕС (этопозид + цисплатин) или AC (доксорубицин + циклофосфамид). Частота полного контроля острой ТиР в группе палоносетрона составила 75,3 % против 73,3 % в группе гранисетрона (p >0,050), частота полного контроля отсроченной фазы ТиР в группе палоносетрона – 56,8 % против 44,5 % в группе гранисетрона (p = 0,001). Полный контроль ТиР в течение 5 сут (общая фаза) был достигнут у 51,5 % больных в группе палоносетрона против 40,4 % в группе гранисетрона (p = 0,001) [23]. Представляется важным то, что за счет более длительного периода полувыведения палоносетрон имеет преимущество по контролю отсроченной ТиР.

 

Таблица 3. Эффективность режимов антиэметогенной терапии с использованием различных антагонистов 5-HT3-рецепторов

Table 3. Effectiveness of antiemetogenic therapy regimens using various 5-HT3 receptor antagonists

Исследование Study	Препараты Medication	Полный контроль, % Full control, %
		Острая фаза Acute phase	Отсроченная фаза Delayed phase	Общая фаза General phase
M.S. Aapro и соавт. M.S. Aapro et al. (n = 667) [22]	ПАЛО + ДЕКС Palonosetron + dexamethasone	59,2	45,3	40,8
	ОНД + ДЕКС Ondansetron + dexamethasone	57,0	38,9	33,0
M. Saito и соавт. M. Saito et al. (n = 1143) [23]	ПАЛО + ДЕКС Palonosetron + dexamethasone	75,3	56,8*	51,5*
	ГРАН + ДЕКС Granisetron + dexamethasone	73,3	44,5	40,4
P. Eisenberg и соавт. P. Eisenberg et al. (n = 569) [24]	ПАЛО + ДЕКС Palonosetron + dexamethasone	63,0	54,0*	46,0*
	ДОЛА + ДЕКС Dolacetron + dexamethasone	52,9	38,7	34,0

*Различия статистически значимы.

*The differences are statistically significant.

Примечание. ПАЛО – oncol палоносетрон, ДЕКС – дексаметазон, ОНД – ондасетрон, ГРАН – гранисетрон, ДОЛА – доласетрон

 

Метаанализ 8 рандомизированных клинических исследований (n = 3592) показал статистически значимые различия в пользу палоносетрона по сравнению с антагонистами 5-HT3-рецепторов I поколения в профилактике ТиР при ХТ: в острой фазе (p = 0,0003), отсроченной (p <0,00001) и в течение общей фазы (p <0,00001). Анализ подгрупп продемонстрировал статистически значимые различия в пользу палоносетрона как 0,25 мг, так и 0,75 мг для профилактики всех фаз ТиР [25].

Антагонисты NK1-рецепторов

NK1-рецепторы играют главную роль в патогенезе отсроченной ТиР. Первым препаратом класса ингибиторов NK1-рецепторов стал апрепитант, одобренный FDA в 2003 г. Для клинической практики одобрены апрепитант и его в / в форма фосапрепитант. Фосапрепитант – водорастворимое пролекарство апрепитанта. При в / в он в течение 30 мин превращается в апрепитант. Доза фосапрепитанта 115 мг оказалась эквивалентной 3-дневному приему апрепитанта [26]. Апрепитант блокирует NK1-рецепторы, тем самым препятствует воздействию субстанции Р на NK1-рецепторы и обрывает патологический путь развития ТиР. В 2 крупных исследованиях III фазы (n = 520 и n = 523) терапии ондансетроном + дексаметазон 20 мг в 1-й день с последующим назначением дексаметазона по 8 мг 2 раза в сутки во 2–4-й день и терапии ондансетроном + дексаметазон 12 мг + апрепитант 125 мг в 1-й день с последующим назначением дексаметазона 8 мг / сут во 2–4-й день + апрепитант 80 мг / сут во 2–3-й день было показано, что добавление апрепитанта к стандартной антиэметогенной терапии позволяет увеличить показатель полного ответа на антиэметогенную терапию в общем периоде терапии с 43–52 до 63–73 % [27, 28]. Доза дексаметазона в группе апрепитанта была снижена из-за полученных сведений о том, что апрепитант изменяет фармакокинетику дексаметазона, повышая его концентрацию в плазме, удваивая AUC (площадь под фармакокинетической кривой). Опасаясь двоякой интерпретации результатов исследования, связанных с дексаметазоном, было принято решение в группе апрепитанта снизить дозу дексаметазона для приема внутрь на 40–50 %. Наиболее значимым преимуществом апрепитанта явился высокий уровень контроля ТиР в отcроченную фазу [27–32] (табл. 4).

 

Таблица 4. Эффективность режимов антиэметогенной терапии с использованием антагонистов NK1-рецепторов

Table 4. Effectiveness of antiemetogenic therapy regimens using NK1 receptor antagonists

Исследование Study	Препараты Medication	Полный контроль, % Full control, %
		Острая фаза Acute phase	Отсроченная фаза Delayed phase	Общая фаза General phase
P. J. Hesketh и соавт. P. J. Hesketh et al. (n = 520) [цисплатин] [27] [cisplatin [27]	AПР + ОНД + ДЕКС Aprepitant + ondansetron + dexamethasone	89*	75*	73*
	ОНД + ДЕКС Ondansetron + dexamethasone	78	56	52
S. Poli-Bigelli и соавт. S. Poli-Bigelli et al. (n = 523) [цисплатин] [28] [cisplatin] [28]	AПР + ОНД + ДЕКС Aprepitant + ondansetron + dexamethasone	83*	68*	63*
	ОНД + ДЕКС Ondansetron + dexamethasone	68	47	43
D. G. Warr и соавт. D. G. Warr et al. (n = 857) [AC/Doxorubicin and cyclophosphamide] [29]	AПР + ОНД + ДЕКС Aprepitant + ondansetron + dexamethasone	76*	56*	51*
	ОНД + ДЕКС Ondansetron + dexamethasone	69	49	43
S. Grunberg и соавт. S. Grunberg et al. (n = 2322) [цисплатин] [30] [cisplatin] [30]	AПР + ОНД + ДЕКС Aprepitant + ondansetron + dexamethasone	89	74	72
	ФAПР + ОНД + ДЕКС Fosaprepitant + ondansetron + dexamethasone	88	72	72
B. L. Rapoport и соавт. B. L. Rapoport et al. (n = 1110) [цисплатин] [31] [cisplatin] [31]	РОЛ + ГРАН/ДЕКС Rolapitant + granisetron/ dexamethasone	84*	71*	69*
	ГРАН/ДЕКС Granisetron/ dexamethasone	77	60	59
K. Suzuki и соавт. K. Suzuki et al. (n = 827) [цисплатин] [32] [cisplatin [32]	ПАЛО + АПР/ДЕКС Palonosetron + aprepitant/ dexamethasone	91,8	67,2*	65,7
	ГРАН + АПР/ДЕКС Granisetron + aprepitant/ dexamethasone	91,8	59,1	59,1

*Различия статистически значимы.

*The differences are statistically significant.

Примечание. ОНД – ондансетрон, ГРАН – гранисетрон, ПАЛО – палоносетрон, АПР – апрепитант, ФАПР – фосапрепитант, РОЛ – ролапитант, AC – доксорубицин и циклофосфамид.

 

В опубликованном метаанализе эффективности апрепитанта были включены данные 16 рандомизированных клинических исследований (5547 пациентов), апрепитант был изучен при высокоэметогенной ХТ в 11 исследованиях (3314 пациентов) и при умеренно-эметогенной ХТ в 5 исследованиях (2233 пациента). Апрепитант увеличил частоту достижения полного ответа в общей фазе с 47 до 63 % (p <0,001), в острой фазе с 73 до 81 % (p <0,01) и в отсроченной фазес 51 до 66 % (p <0,001). Значительное увеличение контроля тошноты наблюдалось в отсроченной фазе(p = 0,03). Частота различных проявлений токсичности была статистически схожей в обеих группах, за исключением немного более высокой частоты утомляемости (p = 0,02) и икоты (p <0,001) в группе апрепитанта [33].

Оланзапин

В практические рекомендации Российского общества клинической онкологии вошел также оланзапин, относящийся к группе нейролептиков, демонстрирующий сродство к серотониновым, дофаминовым, мускариновым адренергическим и гистаминовым рецепторам [3].

В рандомизированном исследовании III фазы добавление оланзапина к палоносетрону и дексаметазону позволило добиться полного ответа у 77 % больных [34].

Палоносетрон / нетупитант (NEPA, Акинзео) – комбинированный антагонист NK1-рецепторов и 5-НТ3-рецепторов

В настоящее время для профилактики ТиР при высокоэметогенной ХТ рекомендовано применение 3-компонентной (антагонист NK1-рецепторов, антагонист 5-НТ3-рецепторов, дексаметазон) или 4-компонентной (антагонист NK1-рецепторов, антагонист 5-НТ3-рецепторов, дексаметазон, оланзапин) схемы терапии [3, 5, 6]. Комплаентность данных схем может быть неполной по различным причинам, при этом часть пациентов получает неоптимальный режим профилактики ТиР [35]. Появление комбинированного препарата, несомненно, воспринято онкологами как новая возможность достижения максимального противоэметического эффекта с высоким уровнем комплаентности [36].

Нетупитант / палоносетрон (Акинзео) стал первым пероральным комплексным препаратом для профилактики ТиР при высокоэметогенной и умеренно-эметогенной ХТ. В состав препарата входит высокоселективный анатагонист NK1-рецепторов нетупитант в дозе 300 мг и антагонист 5-HT3-рецепторов палоносетрон в дозе 0,5 мг. Препарат в капсуле принимают за 1 ч до начала ХТ, причем он может быть принят как с пищей, так и натощак. При однократном пероральном приеме капсул максимальная концентрация нетупитанта и палоносетрона достигается через 4–5 ч. Для нетупитанта период полувыведения составил 96 ± 59 ч у здоровых людей и 80 ± 29 ч у онкологических больных. Для палоносетрона период полувыведения составил 44 ± 15 ч у здоровых людей и 50 ± 16 ч у онкологических больных [37]. Одновременный продолжительный по времени блок двух основных патологических путей развития ТиР обеспечивает высокий энтиэметический эффект нетупитанта / палоносетрона (Акинзео).

В настоящее время опубликованы 2 метаанализа эффективности Акинзео. В метаанализе, проведенном W. T. Luo и соавт., проанализировано 7 рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность нетупитанта / палоносетрона (Акинзео) в сочетании с дексаметазоном с тройной комбинацией (апрепитант, антагонист 5-HT3-рецепторов, дексаметазон). Было продемонстрировано преимущество нетупитанта / палоносетрона (Акинзео) в достижении полного ответа в отношении ТиР в общей фазе (отношение рисков (ОР) 1,15, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,02–1,30) и отсроченной (ОР 1,20, 95 % ДИ 1,03–1,41) при высокоэметогенной и умеренно-эметогенной ХТ. Применение нетупитанта / палоносетрона (Акинзео) приводило к более высокому уровню контроля тошноты в общей фазе (ОР 1,20, 95 % ДИ 1,05–1,36) и отсроченной (ОР 1,21, 95 % ДИ 1,05–1,40), уменьшало необходимость использования дополнительной терапии «прорывной» ТиР в общей фазе (ОР 1,45, 95 % ДИ 1,07–1,95) и отсроченной (ОР 1,75, 95 % ДИ 1,10–2,78) [38].

Другой метаанализ включал 4 рандомизированных исследования, всего 2079 больных (в группе нетупитант / палоносетрон (Акинзео) – 1047, группе апрепитант – 1032). Первичной точкой служило отсутствие тошноты в общей фазе, вторичной точкой – отсутствие ТиР в острой и отсроченной фазах. Было выявлено значительное снижение риска тошноты в общей фазе в группе нетупитант / палоносетрон (Акинзео) по сравнению с группой апрепитанта при умеренно-эметогенной или высокоэметогенной терапии (ОР 1,07, 95 % ДИ 1,01–1,13, p = 0,01). Имелась тенденция к снижению частоты рвоты в острую и отсроченную фазы в группе апрепитанта, но различия не были статистически значимыми [39].

Эффективность нетупитанта / палоносетрона (Акинзео) была подтверждена данными проспективного неинтервенционного исследования, проведенного в 162 центрах Германии с сентября 2015 г. по март 2018 г. [40]. Первичной конечной точкой служило качество жизни у пациенток с раком молочной железы, получавших режим АС, которым для профилактики ТиР при проведении ХТ назначали комбинацию нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон в повседневной практике. Среди 2173 пациентов, включенных в окончательный анализ, в общей сложности у 1430 (66 %) больных имел место рак молочной железы, из которых 1197 (84 %) получили режим AC. Большинство пациентов были женщинами (99 %), а средний возраст составил 52,5 года (диапазон 26–79 лет), причем 66 % моложе 60 лет. В цикле 1 частота полного ответа составляла 86, 88 и 81 % в острой, отсроченной (24–120 ч) и общей (0–120 ч) фазе соответственно. Частота отсутствия рвоты в острой, отсроченной и общей фазах составила ≥93 % в течение 3 циклов. При оценке качества жизни о полном отсутствии рвоты сообщили 84 % пациентов, 53 % пациентов сообщили о полном отсутствии тошноты, у 64 % пациентов были изменения дневной активности из-за ТиР. Основным нежелательным явлением был запор, который выявили у 2,8 % больных в течение 1 цикла ХТ, запоры выявлялись при проведении всех циклов ХТ в 4,3 %. Также наблюдались бессонница при проведении 2,9 % циклов ХТ и головная боль при проведении 1,4 % циклов ХТ. В анализе противорвотная эффективность комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон была оценена в основном как «очень хорошая» как врачами, так и пациентами в 3 проанализированных циклах ХТ, была показана хорошая корреляция между восприятием пациентов и врачей [40, 41].

На рис. 3 представлена эффективность профилактики ТиР при высокоэметогенной ХТ по данным метаанализов [25, 33, 38]. К сожалению, приходится констатировать, что даже комбинация нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон не обеспечивает полную защиту всех пациентов при высокоэметогенной ХТ.

 

Рис. 3. Частота достижения полного ответа в профилактике тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии по данным метаанализов [25, 33, 38]

Fig. 3. The frequency of achieving a complete response in the prevention of nausea and vomiting with highly emetogenic chemotherapy according to meta-analyses [25, 33, 38]

 

Препараты резерва

К препаратам резерва относятся замещенные бензамиды (метоклопрамид), бензодиазепины (диазепам, лоразепам), фенотиазины (хлорпромазин или аминазин, прометазин, метопимазин), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол) [3]. Эти препараты рекомендуется использовать в качестве комплексной терапии при отсроченной ТиР и при неконтролируемой рвоте, в реальной клинической практике обычно используется метоклопрамид.

Дополнительные нефармакологические пути воздействия на тошноту и рвоту

Проводятся исследования эффективности имбиря как добавки к стандартной профилактике ТиР. В двойном слепом многоцентровом исследовании (n = 744) онкологические пациенты для профилактики ТиР получали, кроме антагониста 5-HT3-рецепторов, либо плацебо, либо 0,5 г, либо 1,0 г, либо 1,5 г имбиря. Пациенты принимали по 3 капсулы имбиря (250 мг) или плацебо 2 раза в день в течение 6 дней за 3 дня до начала ХТ. Больные оценивали выраженность тошноты по 7-балльной шкале (1 – совсем нет тошноты и 7 – очень сильная тошнота) в течение 1–4 дней каждого цикла. Первичными результатами исследования были определение дозы и эффективности имбиря в снижении выраженности ТиР в 1-й день ХТ. Авторы сделали вывод, что все дозы имбиря значительно снижали выраженность острой тошноты по сравнению с плацебо в 1-й день ХТ (p = 0,003). Наибольшее снижение интенсивности тошноты наблюдалось при приеме 0,5 и 1,0 г имбиря (p = 0,017 и p = 0,036 соответственно) [42]. В метаанализе 23 рандомизированных клинических исследований эффективности имбиря для профилактики ТиР частота острой тошноты (p = 0,53), отсроченной тошноты (p = 0,31), острой рвоты (p = 0,09) и отсроченной рвоты (p = 0,89) существенно не различалась в группе, принимавшей добавки с имбирем, и в контрольной группе. Однако было обнаружено, что в группе принимавших добавки с имбирем не более 1 г в день в течение более 4 дней острая рвота была значительно реже, чем в контрольной группе (ОР 0,30, 95 % ДИ 0,12–0,79; p = 0,02; I2 = 36 %). Авторы сделали вывод о необходимости проведения дополнительного исследования [43].

Результаты метаанализа 7 исследований показали, что музыкотерапия в дополнение к медикаментозной профилактике ТиР может снизить частоту ТиР у пациентов после ХТ (ОР 0,38, 95 % ДИ 0,26–0,56, Z = –4,88, p <0,0001) [44].

Терапия неконтролируемой («прорывной») и рефрактерной тошноты и рвоты

Как уже было сказано, под термином «неконтролируемая» («прорывная») понимается ТиР, которая развивается на фоне адекватно проведенной профилактической терапии и требует дополнительной коррекции. Назначение адекватной схемы профилактики, начиная с первого цикла терапии, является главным условием достижения полного ответа на профилактику ТиР. Так, для профилактики ТиР при высокоэметогенной терапии должна быть использована 3-компонентная или 4-компонентная схема. При возникновении «прорывной» ТиР, несмотря на плановое назначение стандартной для эметогенности данного режима ХТ антиэметической схемы, рекомендовано исключить причины, не связанные с непосредственным назначением цитостатиков, такие как обструкция или парез кишечника, панкреатит, метастатическое поражение центральной нервной системы, лептоменингеальный канцероматоз, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипергликемия, уремия, назначение опиатов, развитие условно- рефлекторной ТиР (на последующих циклах) [3]. При отсутствии подозрений на причины ТиР, не связанные с непосредственным назначением цитостатиков, следует расценить ТиР как неконтролируемую («прорывную») и назначить дополнительную терапию (рис. 4).

 

Рис. 4. Алгоритм терапии неконтролируемой («прорывной») и рефрактерной тошноты и рвоты

Fig. 4. Algorithm of treatment of uncontrolled (breakthrough) and refractory nausea and vomiting

 

В соответствии с современными рекомендациями для лечения неконтролируемой («прорывной») ТиР можно использовать следующие лекарственные препараты:

• оланзапин 10 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 3 дней;
• дексаметазон 12 мг в / в или внутрь;
• метоклопрамид 10–20 мг в / в или внутрь до 3 раз в день, но не более 12 нед;
• использование «дополнительной» дозы антагониста 5-HT-3-рецепторов: ондансетрон 8–16 мг в / в или 16–24 мг внутрь, или гранисетрон 1 мг в / в или 1–2 мг внутрь, или палоносетрон 0,25 мг в / в;
• лоразепам по 0,5–2 мг каждые 4–6 ч;
• аминазин 25 мг внутрь каждые 6 ч или галоперидол 1–2 мг внутрь каждые 4–6 ч.

Оптимальный подход к фармакотерапии неконтролируемой («прорывной») ТиР на фоне ХТ в настоящее время не определен. Исследований терапии неконтролируемой ТиР относительно немного, что, несомненно, связано как с организационными трудностями, так и с ограниченным числом опций терапии. Следует понимать, что неудача одного антагониста 5-HT3-рецепторов не означает последующую неудачу всех антагонистов 5-HT3-рецепторов. Возможность замены одного антагониста 5-HT3-рецепторов на другой была изучена в рандомизированном двойном слепом исследовании [45]. В данное исследование были включены пациенты, которые получали высокоэметогенную ХТ, 2-компонентную профилактику ТиР (ондансетрон 8 мг + дексаметазон 10 мг) и у которых развилась неконтролируемая ТиР в течение первых 24 ч после ХТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: гранисетрон 3 мг + дексаметазон 10 мг против продолжения терапии ондансетроном 8 мг + дексаметазон 10 мг. Из 40 пациентов, соответствующих критериям, 21 получал ондансетрон + дексаметазон, а 19 – гранисетрон + дексаметазон. Из 19 пациентов, перешедших на гранисетрон, у 9 наблюдался полный контроль ТиР, в то время как в группе ондансетрон + дексаметазон полный контроль ТиР был достигнут лишь у 1 из 21 пациента (p = 0,005). Эти результаты свидетельствуют об отсутствии полной перекрестной резистентности между антагонистами 5-HT3-рецепторов, и пациентам с неэффективностью защиты при применении одного антагониста 5-HT3-рецепторов следует предложить переход на другой антагонист 5-HT3-рецепторов [45]. Кроме того, антагонисты 5-HT3-рецепторов имеют различный метаболизм в печени, у ряда пациентов с так называемым сверхбыстрым метаболическим фенотипом может наблюдаться ускоренное выведение препаратов из организма (например, трописетрона). В данной ситуации также целесообразна замена 5-HT3-блокатора на другой представитель данного класса.

В исследовании II фазы (n = 96) пациенты получали умеренно-эметогенную или высокоэметогенную ХТ. У 39 (41 %) пациентов развилась «прорывная» ТиР, требующая лечения. Пациенты получали нейролептик прохлорперазин или антагонист 5-HT3-рецепторов. Медиана снижения тошноты составила 75 % для любого из методов лечения через 4 ч [46].

В исследовании II фазы 33 пациентам с «прорывной» ТиР после умеренно-эметогенной или высокоэметогенной ХТ наносили трансдермальный гель, состоящий из лоразепама, дифенгидрамина и галоперидола, на ладонную поверхность запястий. Ретроспективно 27 из 33 пациентов сообщили об уменьшении ТиР в течение 4 ч [47].

В проспективном открытом клиническом исследовании II фазы, в котором онкологические пациенты с солидными опухолями были включены в исследование и получили по крайней мере 1 цикл высокоэметогенной ХТ, каждый пациент получал ондансетрон, кортикостероиды и метоклопрамид в качестве профилактических противорвотных средств. У 46 пациентов развилась неконтролируемая («прорывная») ТиР. Им был назначен оланзапин 5 мг перорально каждые 12 ч. Оценку проводили каждые 6 ч в течение 24 ч. Полный ответ «прорывной» рвоты, контроль рвоты и контроль тошноты составили 60,9; 71,7 и 50,0 % соответственно. Нежелательные явления включали головокружение, утомляемость и диспепсию [48].

В двойном слепом исследованим III фазы (n = 276) был изучен оланзапин в качестве средства лечения неконтролируемой ТиР [49]. В исследование были включены больные, ранее не получавшие ХТ, получавшие впервые высокоэметогенную ХТ (цисплатин ≥70 мг / м² или доксорубицин ≥50 мг / м² и циклофосфамид ≥600 мг / м²), у которых на фоне проведения профилактической 3-компонентной антиэметогенной терапии (дексаметазон 12 мг в / в, палоносетрон 0,25 мг в / в, фосапрепитант 150 мг в / в до ХТ, затем и дексаметазон 8 мг перорально ежедневно во 2, 3, 4-й дни) было проведено прямое сравнение эффективности оланзапина и метоклопрамида для терапии неконтролируемой («прорывной») ТиР. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 в группу оланзапина 10 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней или метоклопрамида 10 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Включение пациентов в протокол и процедуры рандомизации осуществлялось до проведения ХТ. В исследование было включено 276 пациентов, неконтролируемая («прорывная») ТиР развилась у 108 из них. В течение 72-часового периода наблюдения рвота отсутствовала у 39 (70 %) из 56 пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с 16 (31 %) из 52 пациентов, принимавших метоклопрамид (p <0,01). Тошнота полностью отсутствовала в течение 72-часового периода наблюдения у 38 (68 %) из 56 пациентов, принимавших оланзапин, и у 12 (23 %) из 52 пациентов, принимавших метоклопрамид (p <0,01). Токсичность III или IV степени не наблюдалась.

На основании проведенного исследования был сделан вывод о том, что оланзапин является предпочтительным препаратом в сравнении с метоклопрамидом при лечении ТиР, развившейся на фоне стандартной профилактической антиэметогенной терапии [49].

Метаанализ, включающий 4 исследования эффективности и безопасности оланзапина 10 мг у пациентов с гемобластозами и солидными опухолями, продемонстрировал, что оланзапин эффективен и переносим в качестве экстренного противорвотного средства у пациентов, которые не получали его в рамках первичной противорвотной профилактики [50].

При развитии рефрактерной ТиР следует начать с повторного поиска причин, не связанных с непосредственным назначением цитостатиков. Если такие причины не найдены и врач констатирует рефрактерную ТиР, следует убедиться в том, что схема противорвотной профилактики выполнена. Нарушение комплаентности наиболее возможно в отношении пероральных препаратов, которые пациент должен принимать во 2–4-й дни ХТ (например, априпетант, дексаметазон). Далее возможно увеличить дозу уже получаемого препарата (дексаметазона, оланзапина), добавить дополнительный прием ондансетрона или другого антагониста 5-НТ3-рецепторов (если пациент не получал палоносетрон в течение последних 48–72 ч). Антагонисты NK1-рецепторов не следует использовать для лечения продолжающейся ТиР, а применять в профилактических целях в последующих циклах ХТ, так как эффективность антагонистов NK1-рецепторов при рефрактерной рвоте не доказана. Если рефрактерная ТиР развилась на фоне приема оланзапина, возможно перевести пациента на другой антагонист дофамина (например, метоклопрамид). Оланзапин не следует сочетать с антагонистами дофамина из-за аналогичного механизма действия. Следует также рассмотреть возможность назначения ингибитора протонной помпы, если у пациента наблюдаются симптомы рефлюкса. При высокоэметогенной терапии на последующих циклах возможно назначение лоразепама по 0,5–2 мг на ночь накануне и утром перед ХТ. Пользу могут принести психотерапия, гипноз, акупунктура, арт-терапия.

Заключение

Основным критерием эффективности профилактики тошноты в большинстве исследований является частота достижения полного ответа на противорвотную терапию. В настоящее время разработаны высокоэффективные режимы профилактики ТиР при проведении высокоэметогенной терапии, включающие ингибитор NK1-рецепторов, антагонист 5-HT3-рецепторов и дексаметазон ± оланзапин. Точное соблюдение клинических рекомендаций по профилактике ТиР, начиная с первого цикла противоопухолевой ХТ, позволяет добиться полного контроля ТиР более чем у 80 % больных. В настоящее время, несмотря на значительные успехи медикаментозной профилактики ТиР при проведении ХТ, полная антиэметическая защита достигается не у всех пациентов. Возможности терапии неконтролируемой («прорывной») и рефрактерной ТиР весьма ограничены. Необходимы дальнейшие исследования в данной области.

About the authors

Irina A. Koroleva

Medical University “Reaviz”

Email: alexthelynx-uni@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1836-0851

MD, PhD, Professor of the Department of Clinical Medicine of Postgraduate Education

Russian Federation, 227 Chapaevskaya St., Samara 443001

Aleksandra M. Koroleva

Medical University “Reaviz”

Author for correspondence.
Email: alexthelynx-uni@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-0280-7778
Russian Federation, 227 Chapaevskaya St., Samara 443001

References

Supplementary files