Cardiovascular toxicity of antiGD2-specific monoclonal antibodies in a patient with osteosarcoma. A clinical case report

Full Text

Введение

Противоопухолевая иммунотерапия – новая лечебная опция в детской онкологии. В то время как у взрослых она прочно вошла в арсенал средств первой линии противоопухолевого лечения злокачественных опухолей, в детской практике иммунотерапия пока являет собой смелый опыт в комплексных программах лечения рефрактерных и рецидивирующих форм новообразований. Каждый противоопухолевый иммунный препарат – это уникальный ключ, открывающий новые возможности активации иммунной системы, чтобы направить ее мощь против злокачественного процесса.

Стимулируя клеточное звено иммунитета, эти препараты способны вызывать как мощный противоопухолевый ответ, так и провоцировать каскад воспалительных иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ). Возникая, они создают угрозу для стабильности практически всех органов и систем. К счастью, иоНЯ в большинстве случаев обратимы и эффективно купируются кортикостероидной терапией. Однако в редких случаях (0,3–1,3 %) такие побочные эффекты, как иммуноопосредованные гепатит, энцефалит, пневмонит и миокардит, могут привести к летальному исходу.

Хотя миокардит встречается лишь в 1 % случаев (по данным литературы, частота заболеваемости составляет 0,27–1,14 %), он имеет самый высокий уровень смертности (39,7 %) по сравнению с другими осложнениями [1]. В большинстве случаев кардиотоксичность, опосредованная активаторами иммунного ответа, возникает в течение первых 3 мес терапии, а средний срок от момента начала противоопухолевого лечения до манифестации осложнения составляет 17–34 дня. Однако описаны и более поздние сроки его появления. Иммуноопосредованный миокардит чаще возникает у пациентов, получающих комбинированную терапию, и с большей вероятностью протекает тяжелее, чем миокардит при монотерапии, что, возможно, связано с избыточной, аддитивной ролью комбинаций в иммунной регуляции.

У пациентов может наблюдаться широкий спектр симптомов: от стенокардии и одышки до молниеносного миокардита и внезапной остановки сердечной деятельности. С клинической точки зрения миокардит является аритмогенным и связан с миозитом и синдромом, похожим на миастению, возникающими из-за «нацеливания» Т-клеток на общий антиген скелетных и сердечных мышц. Анализ публикаций, посвященных осложнениям у онкологических больных, в лечебной программе которых используются иммуноонкологические препараты, выявил, что риск сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, ишемии) у них в 3 раза выше, чем в популяции, не получающей данные препараты [1].

Выраженность любых нежелательных явлений требует тщательной оценки по 5-балльной шкале (от 1-й до 5-й степени тяжести) в соответствии с критериями NCI–CTC-AE (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events) версии 4.0 и подробной регистрации. Нежелательные явления, не нашедшие отражения в номенклатуре CTC-AE, подлежат классификации согласно представленной в табл. 1.

 

Таблица 1. Определение степени тяжести нежелательных явлений (НЯ), не перечисленных в номенклатуре NCI–CTC-AE

Table 1. Determination of adverse events (AE) severity not listed in the NCI–CTC-AE nomenclature

Степень тяжести по критериям NCI–CTC-AE The NCI–CTC-AE severity criteria	Эквивалентное значение Equivalent value	Определение Definition
1-я степень 1st degree	Легкое НЯ Mild AE	Бессимптомное течение или легкие симптомы, клинические или только диагностические наблюдения, вмешательство не показано Asymptomatic or mild symptoms, clinical or diagnostic observations only, intervention not indicated
2-я степень 2nd degree	НЯ средней степени тяжести Moderate AEs	Показано минимальное местное или неинвазивное вмешательство. Ограничена соответствующая возрасту повседневная активность, в том числе приготовление пищи, покупка продуктов питания или одежды, пользование телефоном и т. д. Minimal local or non-invasive intervention is indicated. Age-appropriate daily activities are restricted, including cooking, buying food or clothing, using the phone, etc.
3-я степень 3rd degree	Тяжелое НЯ Severe AE	Тяжелые или значимые с медицинской точки зрения явления, однако непосредственно не угрожающие жизни и не требующие госпитализации или продления текущей госпитализации. Ограничение возможностей повседневного самообслуживания, неспособность самостоятельно принимать ванну, одеваться и раздеваться, самостоятельно питаться, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты; при этом, однако, пациент не прикован к постели Severe or medically significant events, that however are not directly life-threatening and are not requiring hospitalization or prolongation of current hospitalization. Limiting the possibilities of everyday self-care, the inability to independently take a bath, dress and undress, eat on their own, use the toilet, take medications; however, the patient is not bedridden
4-я степень 4th degree	НЯ угрожает жизни или приводит к инвалидизации AEs are life threatening or disabling	Состояние непосредственно угрожает жизни либо вызывает такие стойкие психические и физические состояния, которые ведут к нетрудоспособности или невозможности выполнять повседневную деятельность The condition directly threatens the life or causes such persistent mental and physical conditions that lead to disability or inability to perform daily activities
5-я степень 5th degree	Смерть Death	НЯ, приводящее к смерти AEs leading to death

 

Легкие и умеренные нежелательные явления проходят или самостоятельно, или корректируются симптоматической терапией. Однако тяжелые случаи требуют медикаментозного вмешательства, вплоть до искусственной вентиляции легких и вазопрессорной поддержки, а также применения иммуномодулирующих препаратов для подавления воспалительной реакции.

Комбинированная терапия с использованием антиGD2-специфических моноклональных антител (МА) в настоящее время является стандартом лечения детей с нейробластомой группы высокого риска рецидива/прогрессирования [2, 3]. Однако на сегодняшний день доказано, что нейробластома – не единственная опухоль, на клетках которой гиперэкспрессированы GD2-молекулы. Этот дисиалоганглиозид встречается в клетках меланомы, ретинобластомы, мягкотканных сарком, саркомы Юинга и остеосаркомы (ОС).

Саркомы костей и мягких тканей – это обширная группа злокачественных мезенхимально-клеточных опухолей, составляющая около 6 % всех детских новообразований. За последние несколько десятилетий достигнут значительный прогресс в исследовании молекулярных особенностей данных злокачественных неоплазий. Поскольку на своей поверхности эти опухоли экспрессируют ганглиозид GD2, инкорпорация в схему лечения антиGD2-направленной терапии у детей с рецидивными и рефрактерными формами солидных злокачественных опухолей потенциально может увеличить показатели выживаемости [4, 5]. Однако использование иммунотерапии у ранее глубоко предлеченных детей, особенно в сочетании с химиотерапией, увеличивает риск возникновения иоНЯ. Механизм развития кардиотоксичности при использовании МА до конца не ясен и остается предметом интенсивных исследований. Известно, что эти препараты могут вызывать обратимую дисфункцию кардиомиоцитов, часто связанную с митохондриальными и белковыми повреждениями. Однако, в отличие от других кардиотоксичных препаратов, воздействие на миокард носит преходящий характер, не зависит от кумулятивной дозы препаратов и не приводит к необратимым структурным изменениям. Именно этим в большинстве случаев и объясняется способность сердечной мышцы к восстановлению после отмены препарата, причем происходит это достаточно быстро – в течение нескольких недель или месяцев [6].

В данной статье описан клинический случай возникновения кардиотоксичности после использования антиGD2-МА у пациента с GD2-положительной ОС.

Цель исследования – описание клинического наблюдения кардиоваскулярной токсичности, развившейся на фоне комбинированного использования антиGD2-МА и химиотерапии у пациента с рецидивирующей GD2-положительной ОС.

Клиническое наблюдение

С 2018 по 2022 г. пациенту П., 16 лет, проводилась противоопухолевая терапия по поводу первично-рефрактерной распространенной формы ОС дистального метадиафиза левой бедренной кости с метастатическим поражением легких, IVA стадии, pT2N0M1a. В 2018 г. он получил комплексное лечение согласно протоколу Euramos-2007 с применением цитостатических препаратов в режиме MAP (цисплатин, доксорубицин и высокодозный метотрексат). В 2019 г. был зафиксирован первый рецидив с поражением мягких тканей левой подколенной области. Проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме ССЕ (циклофосфамид, карбоплатин, этопозид), 4 курса по схеме ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), оперативный этап в объеме широкого иссечения рецидивной опухоли мягких тканей левой подколенной области. Далее проведен еще один курс ССЕ и 8 курсов MAP с последующим переходом на метрономную терапию циклофосфамидом и метотрексатом. В 2021 г. диагностирован 2-й рецидив с поражением правого легкого, правой плевральной полости. Пациент получил полихимиотерапию препаратами винкристин, циклофосфамид, цисплатин с последующим оперативным этапом в объеме метастазэктомии из правого легкого и плевры, резекции IV ребра, пластики правого купола диафрагмы местными тканями. Далее продолжена химиотерапия с использованием циклофосфамида, оксалиплатина, топотекана. Суммарно ребенку проведено 25 курсов полихимиотерапии с включением цитостатических лекарственных средств с различными механизмами действия, в том числе препаратов антрациклинового ряда, с достижением кумулятивной дозы доксорубицина 300 мг/м².

На момент обращения в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова в марте 2022 г. у пациента выявлен 3-й рецидив заболевания с поражением правого легкого и плевры. На следующем этапе реиндукционной терапии выполнено оперативное вмешательство в объеме реторакотомии справа, удаления метастазов из правой плевральной полости, комбинированной резекции диафрагмы с пластикой, анатомической резекции S6 правого легкого, краевой резекции нижней и средней долей правого легкого, гипертермической химиоперфузии правой плевральной полости цисплатином. Методом проточной цитофлуориметрии выявлена экспрессия GD2 в легочных метастазах, которая составила 9,2 %, что с учетом прогрессирующего течения ОС определило показание к началу химиоиммунотерапии и включение пациента в протокол «Открытое неконтролируемое нерандомизированное многоцентровое исследование III фазы по использованию динутуксимаба бета без/с химиотерапией по выбору исследователя у пациентов до 18 лет с костными и мягкотканными саркомами с высоким уровнем экспрессии GD2 и прогрессированием заболевания на фоне 1-й линии полихимиотерапии» (руководитель С. А. Кулева) [7, 8]. Протокол одобрен локальным комитетом по этике № 8 от 21.05.2021 г. В рамках протокола пациенту был инициирован курс иммунохимиотерапии, который состоял из 2 этапов: цитостатическая терапия гемцитабином и доцетакселом и последующее введение антиGD2-МА. Первый курс больной перенес удовлетворительно, иоНЯ не было отмечено. После 2-го курса у ребенка, согласно общей терминологии критериев побочных эффектов, были диагностированы осложнения в виде кардиотоксичности 3-й степени. При развитии первых клинических симптомов (одышка, периферические отеки, тахикардия, артериальная гипотензия) пациенту была выполнена эхокардиография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составила 26 %, что на 48 % ниже нормы. Также отмечались признаки перегрузки правых камер сердца, расширение нижней полой вены, резкая диффузная гипокинезия стенок левого желудочка. Результаты электрокардиографии (ЭКГ) были непостоянными и включали подъемы сегмента ST; нарушений ритма и проводимости не было; отмечались нарушения процессов реполяризации нижней (изоэлектрические зубцы Т в отведениях II, III, aVF), передней, верхушечной, боковой (изоэлектрические зубцы T в отведениях I, aVL; отрицательные зубцы Т в отведениях V3–V6, максимально в отведении V4 до 1/4 глубины зубца S) стенок левого желудочка. Биомаркеры кардиотоксичности (уровни тропонина и креатининкиназы) были повышены на протяжении 2 нед (базовые значения 9,01 нг/мл и 694 Ед/л соответственно).

Инициация комплексной кардиопротективной, симптоматической, патогенетической терапии позволила добиться улучшения соматического статуса пациента и роста сердечного выброса. Схема терапии была представлена следующим образом: верошпирон 2,5 мг/кг/сут в 2 приема (диуретик); карведилол 5,25 мг 2 раза в сутки под контролем артериального давления (альфа- и бета-адреноблокатор); фуросемид 10 мг/кг в течение 24-часовой непрерывной инфузии (диуретик). Спустя 2 мес терапии отмечена уверенная тенденция к восстановлению сердечной функции, вплоть до полной нормализации значений (ФВЛЖ 60 %), что позволило пациенту продолжить получение иммунохимиотерапии в рамках протокола.

Обсуждение

Изучение взаимодействия между МА и сердечно-сосудистой системой на молекулярном уровне может способствовать раннему выявлению и профилактике кардиоваскулярных осложнений. Современная и эффективная коррекция этих осложнений в процессе и после иммунотерапии в значительной степени зависит от внимательного анализа стандартных клинических и лабораторных данных. Такие ведущие профессиональные сообщества, как Американское общество клинической онкологии [9], Ассоциация сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов [10], Европейское общество медицинской онкологии [11], Американское общество эхокардиографии и Европейская ассоциация кардиоваскулярной визуализации [12], разработали комплексные рекомендации по диагностике, объединяющие ЭКГ, эхокардиографию и оценку биомаркеров. Этот интегрированный подход призван обеспечить раннее выявление и прогнозирование сердечной недостаточности, ассоциированной с иммунотерапией онкологических заболеваний [13, 14].

С патологической точки зрения на фоне применения иммуноонкологических препаратов происходит инфильтрация Т-клетками CD4+ и CD8+ и макрофагами CD68+ миокарда и проводящей системы, что приводит к гибели миоцитов и является признаком лимфоцитарного миокардита. Других иммунных клеток, например В-клеток, в зонах «пропитывания» мало. Возникает закономерный вопрос: каким образом нарушается клеточная толерантность и что вызывает инфильтрацию миокарда Т-клетками? У одного и того же пациента в сердце, скелетных мышцах и в опухоли могут быть обнаружены идентичные клоны Т-лимфоцитов, и вероятным объяснением этого феномена является перекрестная реактивность опухолевых антигенов с антигенами скелетных и сердечных мышц. Такая иммунная реакция приводит к тому, что активированные Т-клетки, макрофаги и моноциты атакуют не только опухоль, но и здоровые ткани. Точные механизмы, с помощью которых Т-клетки повреждают миокард, до конца не изучены. Сердце может «пострадать» от прямого цитотоксического уничтожения Т-клетками миоцитов, фибробластов, эндотелиальных и мезотелиальных клеток, связанного с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, вырабатываемых активированными иммунными клетками. Действительно, пролиферация активированных Т-клеток прямо и положительно коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (interkeukin, IL): IL-1a, IL-2, IL-17, а также интерферон α2.

Теоретически могут существовать дополнительные механизмы развития иммуноопосредованных сердечно-сосудистых побочных эффектов. Например, усиление экспрессии уже существующих аутоантител с последующим распознаванием аутоантигенов и иммуноопосредованной атакой на нормальные ткани; повышение системной активации Т-клеток против антигенов, присутствующих как в нормальной сердечной ткани, так и в злокачественных клетках, что приводит к специфическим иммунным реакциям против аутоантигенов; наличие до начала иммунотерапии субклинического или «тлеющего» воспаления, вызванного микроорганизмами, которое может усилиться на ее фоне, что приводит к инфильтрации тканей Т-клетками.

Сердечно-сосудистые осложнения часто встречаются у пациентов со сверхфизиологической иммунной активацией, известной как синдром высвобождения цитокинов, который наблюдается у 59 % пациентов как минимум в легкой степени (≤2-й степени). В таких ситуациях повышение уровня тропонина диагностируется в 54 % случаев, а снижение ФВЛЖ – в 28 % [15].

Пример кардиотоксичности, наблюдаемой при использовании Т-клеток, нацеленных на антиген MAGE-A3, служит убедительным свидетельством существования более глубоких, не до конца изученных механизмов сердечно-сосудистой токсичности, сопутствующих этой терапии. Предполагается, что в основе данных механизмов может лежать неправильное спаривание введенных и эндогенных α/β-цепей Т-клеточного рецептора (T-cell receptor, TCR), что приводит к появлению новых специфичностей. Терапия Т-клетками является аллореактивной по отношению к кардиомиоцитам хозяина, при которой возникает первичный Т-клеточный ответ на аллельные варианты молекул главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC), с которыми наивные клетки не встречались в период созревания в тимусе, что проявляется в виде реакции «трансплантат против хозяина». Эти методы лечения также связаны с проникновением Т-клеток в миокард посредством неясных механизмов [16].

Ранний клинический опыт применения CAR-T-клеточной терапии (chimeric antigen receptors T-cell therapy) выявил IL-6 как ключевой медиатор синдрома высвобождения цитокинов. Этот провоспалительный цитокин, высвобождаемый из активированных лимфоцитов, дендритных клеток, макрофагов и эндотелиальных клеток во время острой фазы иммунного ответа, в нормальных условиях присутствует в организме в следовых количествах (порядка пг/мл), участвуя в снижении рекрутирования нейтрофилов, ангиогенезе, выработке аутоантител и дифференцировке В-клеток [17]. Он является основным индуктором реакции острой фазы в печени, вызывая повышение ферритина, С-реактивного белка, гепсидина и фибриногена. После лечения, опосредованного Т-клетками, уровень IL-6 в крови заметно повышается, отражая гипервоспалительные состояния.

Передача сигналов IL-6 происходит через мембраносвязанный или растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R), также известный как классический или транс-IL-6-рецептор. В классическом сигнальном пути IL-6 связывается с рецептором IL-6 (IL-6R) на поверхности клетки. Затем этот комплекс взаимодействует с мембраносвязанной субъединицей рецептора гликопротеина 130 (gp130). Хотя gp130 экспрессируется повсеместно, экспрессия мембраносвязанного рецептора IL-6 ограничена несколькими типами клеток (например, лейкоцитами, мегакариоцитами, гепатоцитами, клетками барьерного эпителия), что ограничивает классическую передачу сигналов IL-6 этими конкретными типами клеток. Напротив, при передаче сигналов транс-IL-6 циркулирующий sIL-6R и IL-6 связываются, образуя комплекс, который затем соединяется с мембраносвязанным gp130 [18], что вызывает активацию сигнального пути транс-IL-6 во всех клетках. Как классическая, так и транс-IL-6-сигнализация приводит к последующей передаче сигналов с помощью gp130, активируя внутриклеточную сигнализацию через JAK/STAT3, PI3K/Akt и Ras/митогенактивируемые сигнальные пути. Эти пути усиливают высвобождение цитокинов и активируют провоспалительные транскрипционные мишени [18].

Разнообразные цитокины воздействуют через мембраносвязанные рецепторы, которые могут быть подавлены таргетными иммуномодулирующими моноклональными антителами. Глюкокортикоиды связываются с внутриклеточным рецептором глюкокортикоидов. Образовавшийся комплекс перемещается в ядро, где в виде гомодимера прикрепляется к глюкокортикоидчувствительному элементу, регулируя транскрипцию противовоспалительных генов.

Цитокины в высоких дозах обладают противоопухолевыми и проапоптотическими свойствами, они были первыми одобренными «иммунотерапевтическими» препаратами для лечения рака. С ними также связаны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Однократное введение высоких доз IL-2 может вызвать стойкий ответ у некоторых пациентов с меланомой или раком почки, хотя частота ответа, как правило, низкая, а применение часто ограничивается побочными эффектами. Среди них наиболее распространены гемодинамические нарушения, которые, вероятно, являются следствием развившегося синдрома капиллярной утечки, приводящего к системной гипотензии, перегрузке объемом и гипоксической дыхательной недостаточности [19, 20]. Довольно часто встречается отек легких (53 %) [21]. Лечение IL-2 также может вызывать временное острое снижение систолической функции обоих желудочков [22] и повысить риск развития инфаркта миокарда и наджелудочковых аритмий [23, 24]. Редко (в 1,5 %) терапия высокими дозами IL-2 может привести к летальному исходу, обусловленному тяжелой сердечно-легочной недостаточностью, острым инфарктом миокарда с трансмуральным некрозом и миокардитом. В серии случаев, выявленных при вскрытии, у 6 из 8 пациентов был обнаружен диффузный, очаговый миокардит с преимущественно лимфоцитарным воспалительным инфильтратом и некрозом кардиомиоцитов [25]. Для лечения ряда злокачественных опухолей и гепатита С одобрены высокие дозы интерферона α, хотя эта терапия имеет низкую частоту ответа на лечение и относительно неблагоприятный профиль токсичности [26]. Сердечно-сосудистые побочные реакции на интерферон α встречаются редко, обычно зависят от дозы и проявляются в виде системной гипотонии, дилатационной кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, аритмий (фибрилляции предсердий, неустойчивой желудочковой тахикардии, атриовентрикулярной блокады) и инфаркта миокарда [27]. У пациентов с гепатитом С, получавших интерферон α, сердечно-сосудистые осложнения возникали в 3,2 % случаев, включая аритмии (фибрилляцию предсердий, атриовентрикулярную блокаду), спазм коронарных артерий и преходящую дисфункцию левого желудочка [26]. В целом эти побочные эффекты не представляют угрозы для жизни и проходят после завершения терапии.

Хотя некоторые иммунопрепараты и получили одобрение для применения в педиатрической практике, опыт анализа побочных эффектов в этой возрастной группе очень скромен. Одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) иммунотерапии для лечения детей с меланомой во многом опирается на подходы, используемые у взрослых. Например, в исследовании III фазы KEYNOTE-716, оценивающем применение адъювантной терапии пембролизумабом при меланоме с высоким риском развития рецидива и отсутствием метастазов в лимфатических узлах, приняли участие всего 2 ребенка (в возрасте 12 и 17 лет) [28]. С учетом результатов исследования ML39345 (NCT03141684), где были представлены данные о 3 пациентах детского возраста, атезолизумаб недавно получил одобрение для лечения саркомы мягких тканей у пациентов от 2 лет и старше [29]. Аналогично на основе клинических исследований адъювантного режима ниволумаба у взрослых с меланомой он был одобрен для лечения меланомы у детей [30].

Большая часть имеющихся данных о кардиотоксичности у детей получена в ходе 4 недавних исследований I/II фазы с применением ниволумаба (ADVL1412; NCT0230445848), пембролизумаба (KEYNOTE-051; NCT0233266849), атезолизумаба (iMATRIX; NCT0254160450) и авелумаба (NCT0345182551). Во всех этих исследованиях изучалась иммунотерапия рецидивирующих и рефрактерных опухолей у детей. Описание токсических эффектов осуществлялось в рамках терминологии NCI CTCAE, однако единой педиатрической системы для оценки и характеристики иммуноопосредованных побочных эффектов не существовало. Важно подчеркнуть, что многие физиологические параметры (например, артериальное давление) имеют возрастную специфику, что диктует необходимость использования адаптированной шкалы оценки, отличной от применяемой у взрослых пациентов.

В исследовании ADVL1412 (NCT0230445848) ниволумаб в сочетании с ипилимумабом изучался у детей и молодых взрослых с рецидивирующими/рефрактерными солидными опухолями (n = 53). В качестве единственного осложнения были зарегистрированы 2 случая перикардиального выпота (2/53) [30]. В текущем исследовании KEYNOTE-051 изучается пембролизумаб (MK-3475), назначаемый детям с солидными опухолями. Опубликованы предварительные результаты I фазы, в которых сообщается о безопасности и противоопухолевой активности при оптимальной дозировке у детей с прогрессирующим злокачественным процессом (n = 154) [31]. Кардиотоксичность наблюдалась редко, в том числе только в виде гипертонии (2,1 %). Описан 1 случай смерти из-за отека легких, но он не был напрямую связан с кардиотоксичностью, что подчеркивает необходимость более подробного анализа потенциальных кардиоваскулярных осложнений в клинических испытаниях иммунотерапии у детей.

Работа iMATRIX представляла собой многоцентровое открытое международное исследование атезолизумаба, используемого для лечения пациентов в возрасте до 30 лет с солидными опухолями или лимфомами [32]. Как и в исследовании KEYNOTE-051, побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались редко, сообщалось только о гипертонии (1,1 %). Наконец, авелумаб изучался в исследовании с участием детей и подростков в возрасте до 18 лет с рецидивирующими/рефрактерными солидными опухолями [33]. В этой работе единственным зарегистрированным нежелательным явлением со стороны сердечно-сосудистой системы была аномалия артериального давления. Интересно, что в данном исследовании были зарегистрированы как гипотензия (n = 4), так и гипертония (n = 2) [33].

Заключение

Иммунотерапия — многообещающий и быстро развивающийся новый метод лечения различных подтипов опухолей. Как и любое медицинское вмешательство, иммунотерапия не лишена рисков, связанных с серьезными клиническими осложнениями. Кардиоваскулярная токсичность, возникающая после применения иммунотерапии, все более часто встречающееся явление у онкологических пациентов, которое может ухудшить исходную функциональность сердца. Учитывая стремительное развитие иммунотерапии как в научных исследованиях, так и в лечении пациентов, врачам необходимо понимать потенциальные механизмы, лежащие в основе токсичности, факторы риска, связанные с неблагоприятными событиями, и стратегии предотвращения токсичности до ее возникновения. Факторы риска, которые коррелируют с повышенным числом и степенью побочных эффектов, включают фармакологический анамнез, параметры, связанные с лечением, аутоиммунные состояния, сердечно-сосудистые заболевания, детерминанты, обусловленные самой опухолью, социальные, генетические факторы и исходную информацию об иммунном статусе организма. Подавляющее большинство этих факторов риска может быть выявлено с помощью хорошо составленного анамнеза и физикального осмотра опытным клиницистом.

В настоящее время наши результаты ограничены тем, что, несмотря на выявленные факторы риска развития иоНЯ, они еще не объединены в эффективный инструмент клинического скрининга. В будущем необходимо разработать национальные рекомендации или числовую шкалу/оценку, которая будет использовать эти факторы риска для анализа общей вероятности развития иоНЯ у онкологических пациентов, возникающих на фоне и после иммунотерапии. Это может служить инструментом скрининга и общей профилактической мерой для выявления пациентов с высоким риском развития иоНЯ.

Перед началом иммунотерапии необходимо тщательно оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Первоначальный этап диагностики включает запись ЭКГ и проведение эхокардиографии. Эти исследования позволяют выявить любые признаки существующих нарушений электрической активности сердца или отклонения фракции выброса, служа надежной точкой отсчета для последующего мониторинга на протяжении всего курса лечения. Своевременное выявление любых острых симптомов позволяет эффективно контролировать прогрессирование и тяжесть возможных токсических эффектов терапии.

About the authors

Alika A. Kulyova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9886-1420
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758

Svetlana A. Kulyova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0390-8498

MD, PhD, Professor of the Methodology Division, Head of the Children’s Oncological Division, Lead Researcher of the Scientific Division for Innovative Methods in Therapeutic Oncology, Head Non-Staff Pediatric Specialist Oncologist of the Saint Petersburg Committee on Health

Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758; 2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100

Rina I. Khabarova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6433-8487
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758; 2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100

Evgeniy M. Senchurov

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6742-5754
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758; 2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100

Elena A. Mikhailova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1081-5118
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758

Ksenia M. Borokshinova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5004-1543
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758

Valeria S. Ignatova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-1956-4908
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758

Elizaveta A. Prosekina

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1235-3829
Russian Federation, 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg 197758

Tatiana L. Vershinina

Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health of Russia

Email: kuleva.alika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1311-2020
Russian Federation, 2 Akkuratova St., Saint Petersburg 197341

References

Supplementary files