Prevention of chemotherapy-induced polyneuropathy: world experience and personal observations of a practical oncologist

Full Text

Введение

Периферическая полинейропатия, вызванная химиотерапией (Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN), – основное потенциально ограничивающее дозу нежелательное явление широкого спектра противоопухолевых препаратов [1–3]. До сих пор воздействие CIPN на пациентов, получающих определенные цитостатики, является нерешенной проблемой, которая оказывает серьезное влияние на качество жизни и выживаемость. CIPN может быть длительной и только частично обратимой, иногда же ее влияние на жизнь пациента настолько выражено, что может повлечь даже инвалидизацию. Симптоматическое лечение, как мы знаем по реальной клинической практике и данным литературы, неэффективно, так как предлагаются нейропротекторы, которые лишь облегчают некоторые симптомы CIPN (например, боль). Однако практикующему врачу хотелось бы иметь возможность предотвратить CIPN простым, достоверным, легко воспроизводимым в клинике способом, не конфликтующим с известными международными рекомендациями [4–8]. Также мне, клиническому онкологу, хотелось бы избежать негативного влияния симптоматики, вызванной полинейропатией, на результаты лечения онкологического заболевания, чтобы не вынуждать специалиста менять дозы и/или преждевременно прекращать лечение из-за побочных явлений.

Эти вопросы остаются нерешенными во всем мире, и CIPN по-прежнему представляет собой сложную клиническую задачу [1, 9–14].

Виды и клинические проявления полинейропатии

Существуют хроническая и острая полинейропатии. Они различаются как по клиническим проявлениям, так и по способам купирования.

Хроническая полинейропатия, вызванная химиопрепаратами. Проявления полинейропатии, которая носит кумулятивный характер, как правило, зависят от дозы цитостатика. При приеме большинства химиотерапевтических препаратов CIPN обычно имеет симметричную дистальную симптоматику в виде онемения, чувства жжения, покалывания по типу «чулок и перчаток».

CIPN преимущественно проявляется не двигательными, а сенсорными симптомами, и функция двигательных нервов обычно остается неизмененной во время лечения. Исключением является талидомид, с которым связаны слабость и тремор у 30–40 % пациентов. Паклитаксел иногда связан с двигательной нейропатией (в основном проксимальной), 14 % пациентов жалуются на боли в мышцах и судороги через несколько дней после химиотерапии (ХТ). Автономная нейропатия встречается редко, например при лечении винкаалкалоидами, особенно винкристином, и может проявляться запором.

Во многих случаях после прекращения ХТ симптоматика CIPN сама постепенно уменьшается. Но бывает, что продолжается ухудшение в течение нескольких месяцев после завершения терапии (например, при приеме цисплатина и оксалиплатина) и только через 6–12 мес могут отмечаться постепенные незначительные улучшения. Такое изменение называется феноменом движения по инерции [15].

При приеме паклитаксела после завершения лечения примерно половина пациентов чувствуют улучшение в течение 4–6 мес [16]. Однако тяжелая нейропатия может сохраняться довольно длительно. В 1 исследовании до 80 % пациентов отмечали нейропатические симптомы CIPN в течение 2 лет после завершения лечения; примерно 25 % сообщили о тяжелых симптомах: боли, онемении и/или дискомфорте в руках и ногах [17]. Некоторые пациенты отмечают, что CIPN усугубляется на некоторое время после прекращения приема паклитаксела, в среднем улучшение начинается в первые 2–3 мес после его прекращения в отличие от нарастания симптоматики на фоне оксалиплатина.

«Винкристиновая» нейропатия обычно обратима, но улучшение происходит постепенно и может занять до нескольких месяцев.

Интенсивность симптомов нейропатии после лечения бортезомибом обычно начинает сразу снижаться и полностью исчезает через 3–4 мес после прекращения лечения. В 1 исследовании 64 % пациентов с нейропатией II степени отметили улучшение или разрешение симптомов по сравнению с исходным уровнем в среднем через 110 дней [18].

Достаточно редко можно встретить сообщения о CIPN, связанной с иммунотерапией. Некоторые новые методы лечения, включая конъюгаты антител, такие как энфортумаб ведотин, вызывают симптомы сенсорной периферической нейропатии. Заболеваемость сенсорной нейропатией всех степеней составила 42,3 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 38,5–46,2 %), при этом частота сенсорной нейропатии высокой степени составила всего 3,1 % (95 % ДИ 1,9–4,9 %) [19].

Постоянная форма сенсорной и двигательной нейропатии является значительной клинической проблемой у лиц, переживших рак, которая может привести к хронической боли, ограниченной подвижности, нарушению мелкой моторики, проприоцепции (ощущение положения собственного тела в пространстве и относительно других тел) и равновесия, а также может способствовать функциональным ограничениям [20, 21]. Воздействие на проприоцепцию, в частности, может значительно изменить стабильность осанки, равновесие и походку, увеличивая риск падений.

Доступны диагностические критерии периферической нейропатической боли, вызванной ХТ (табл. 1).

Таблица 1. Симптоматика периферической полинейропатии, вызванной химиотерапией (CIPN)

Table 1. Symptoms of chemotherapy-induced peripheral polyneuropathy (CIPN)

Острая нейротоксичность

Некоторые химиопрепараты, в частности оксалиплатин и паклитаксел, могут спровоцировать острый синдром нейротоксичности, который клинически отличается от CIPN. Он не обязательно периферический, как хроническая полинейропатия, не носит кумулятивный характер, и обычно улучшение наступает в течение нескольких дней после ХТ, повторяясь от курса к курсу и усугубляясь, что может привести даже к отказу от использования данного цитостатика.

Острая нейротоксичность, вызванная оксалиплатином, характеризуется уникальными двигательными [22] и сенсорными симптомами: чувствительность к холоду, дискомфорт в горле и мышечные спазмы, онемение кончика носа, языка и периоральной области, которые возникают в течение нескольких часов или дней после введения препарата. Обычно подобный симптомокомплекс менее заметен после первой дозы и разворачивается при последующих введениях. Считается, что эта острая нейропатия полностью проходит через несколько дней; данные исследований подтверждают, что она не полностью разрешается в межкурсовой период (например, при введении каждые 2 нед по схеме FOLFOX). Пациенты с наиболее тяжелыми симптомами острой нейротоксичности подвержены более высокому риску развития тяжелой хронической полинейропатии.

У пациентов, получающих паклитаксел, также может развиться острый болевой синдром. Сроки аналогичны тем, которые наблюдаются при острой нейропатии, вызванной оксалиплатином. Этот синдром в прошлом называли классической миалгией, связанной с паклитакселом, но данные, впервые опубликованные в 2012 г., подтверждают, что это именно острая нейротоксичность, а не патология суставов и/или мышц [23–25]. Указанная проблема гораздо более заметна у пациентов, получающих высокие дозы паклитаксела по 3-недельному графику, чем на фоне еженедельных доз. Это явление также встречается на фоне применения доцетаксела, хотя и реже. Для лечения пациентам обычно назначают нестероидные противовоспалительные средства, хотя селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и антиконвульсанты лучше справляются с подобными нейропатическими болями.

Профилактика CIPN

До сих пор не разработаны лекарственные агенты, которые можно было бы рекомендовать для профилактики СIPN. И это отражается в рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2020 г. по профилактике и лечению CIPN [26], а также в совместных рекомендациях ESMO/EONS/EANO [27]. Для пациентов, получающих оксалиплатин, с развившейся полинейропатией, предлагалось чередовать схемы паллиативной ХТ без оксалиплатина со схемами с оксалиплатином, когда это допускают клинические условия. Для пациентов, получающих бортезомиб, предпочтительнее разовое еженедельное введение, а не 2 раза в неделю и подкожное введение по сравнению с внутривенным, так как в первом случае наблюдается менее частая и менее тяжелая нейротоксичность.

В проспективном исследовании ECOG-ACRIN EAZ171 нейропатия II–IV степени была значительно выше на фоне паклитаксела 1 раз в неделю по сравнению с доцетакселом 1 раз в 3 нед как по критериям CTCAE (Common Terminology Criteries for Adversial Events – Общие критерии терминологии для неблагоприятных событий) с рейтингом клиницистов (45 % против 29 %; p = 0,02), так и PRO-CTCAE (40 % против 24 %; p = 0,03). Пациенты, получающие паклитаксел 1 раз в неделю, требовали большего снижения доз из-за нейропатии (28 % против 9 %; p <0,001) или от любой причины (39 % против 25 %; p = 0,02). Эти результаты должны обсуждаться с пациентами в рамках информированного согласия. Однако замена доцетаксела на паклитаксел в схемах, где он обычно не используется, не является стандартом.

С учетом того, что CIPN не лечится, только можно купировать боли дулоксетином, клиницисты должны тщательно оценивать преимущества агентов, которые вызывают нейропатию, принимая во внимание риски усугубления долгосрочной необратимой CIPN, особенно у пациентов с уже существующей полинейропатией средней степени и состояниями, предрасполагающими к нейропатии (например, сахарный диабет и/или семейный анамнез с наследственными нейропатиями). Изменения дозы могут рассматриваться в каждом конкретном случае для пациентов с более высоким риском развития нейропатии или у которых уже установлено наличие полинейропатии II степени и выше.

Профилактические подходы с потенциальной пользой

Имеются данные о том, что физические упражнения [28], криотерапия/компрессия и компрессия вместе с криотерапией могут частично предотвратить развитие симптомов CIPN и представляются достаточно безопасными [29].

В марте 2025 г. опубликованные в журнале JAMA данные исследования POLAR показали: криотерапия и/или компрессионная терапия для пациентов, получающих еженедельную терапию на основе таксанов, во время введения могут быть эффективны для профилактики появления и для контроля интенсивности объективных и субъективных симптомов CIPN [30].

Авторы проспективного рандомизированного исследования POLAR предложили вариант ограничения подобного вида токсичности с помощью охлаждения кистей рук и/или их компрессии [31]. Исследование проведено в Национальном центре по изучению опухолевых заболеваний Гейдельберга с ноября 2019 г. по январь 2022 г. В исследование были включены больные раком молочной железы (РМЖ), которые еженедельно получали неоадъювантную или адъювантную ХТ на основе nab-паклитаксела или паклитаксела. Пациенты с предшествующей ХТ, уже существующей нейропатией или сопутствующими заболеваниями, связанными с нейропатией, не включались в исследование. Все пациенты (n = 122) были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу охлаждения или компрессии доминирующей руки (на другой руке никакого воздействия не оказывали). Охлаждение осуществляли посредством замороженной перчатки, а компрессию создавали с помощью 2 хирургических перчаток (на 1 размер меньше, чем плотно прилегающие перчатки). Вмешательство осуществляли за 30 мин до начала лечения, во время непосредственной ХТ и прекращали через 15–30 мин после процедуры.

Первичной конечной точкой была эффективность предотвращения сенсорной нейропатии II степени или выше, оцененная по CTCAE, версия 5.0. Дальнейшая оценка включала клиническую версию CTCAE и EORTC QLQ CIPN20 (Опросник качества жизни – периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией, по 20-балльной шкале). Показатели, характеризующие степень нейропатии, сравнивались между группами. Оценивали токсические эффекты на ногти (онихолизис), качество жизни, снижение дозы препарата, связанное с CIPN, прекращение лечения и факторы риска. Последующие обследования проводили через 1 нед, 1 мес и 6–8 мес после последней дозы таксанов.

Включенные в исследование пациентки с первичным РМЖ (средний возраст 50 лет) были рандомизированы в группу охлаждения (n = 61) или компрессии доминирующей руки (n = 61). Из исследования выбыла 21 пациентка, 101 пациентка включена в окончательный анализ (52 и 49 в группе охлаждения и компрессии соответственно).

Основной конечной точкой было любое снижение тактильных ощущений, оцененных моноволоконным тестом Семмеса–Вайнштейна, который обычно используется при диабетической нейропатии, при совокупной дозе 960 мг/м²; вторичные показатели исхода включали термосенсорный дефицит с клинической оценкой с помощью термического стимулятора при 3 и 48 °C, восприятие вибрации с помощью камертона 128 Гц, скорость производительности, аномальные электрофизиологические признаки, оцениваемые электрофизиологическим тестированием срединного нерва, и пороги восприятия тока с помощью нейрометра. Также изучали субъективные симптомы с помощью анкеты, в которой отражали пункты: A (без нейропатии), B (умеренная нейропатия), C (умеренная нейропатия, не мешающая повседневной деятельности (ADL)), D (умеренная нейропатия, которая мешает повседневной деятельности), E (тяжелая нейропатия). D и E оценены как тяжелая нейропатия.

Оба способа профилактики значительно снизили частоту возникновения CIPN II степени (охлаждение: 15 vs 26 участников, перенесших CIPN высокой степени в группе охлаждения по сравнению с контрольной группой (29 % vs 50 %, p = 0,002; объем эффекта 21,15 % (95 % ДИ 5,98–35,55)); компрессия: 12 vs 19 участников, перенесших CIPN в группе компрессии (24 % vs 38 %, p = 0,008; объем эффекта 14,29 % (95 % ДИ 2,02–27,24)). При этом значимых различий между группами не было отмечено. CIPN была основной причиной прекращения лечения у 16 (67 %) из 24 участников. Преобладающими факторами риска были кумулятивная доза препарата и сам нейротоксический агент. У участников с CIPN II степени или выше наблюдалось ухудшение общего качества жизни во время лечения и в течение 6 мес после терапии. На контрольной (недоминантной) стороне у пациентов наблюдалось снижение чувствительности (онемение, покалывания) в руках (81 %) и ногах (64 %), в то время как на исследуемой (доминантной) стороне снижение тактильной чувствительности отмечалось в руках у 28 % и ногах у 25 %. Пациенты сообщали о менее тяжелой нейропатии на интервенционной стороне по сравнению с контрольной (для руки 3 % vs 42 %, для стопы 3 % vs 36 %), также отмечались различия в восприятии тепла и скорости реакции, но не было различий в пороге вибрации и электрофизиологическом тестировании [32].

Только криотерапия

Ряд исследователей предполагали потенциальную полезность охлаждающих перчаток/носков, которые пациенты использовали во время вливания лекарств, для предотвращения/уменьшения полинейропатии, связанной с еженедельным применением паклитаксела у женщин с РМЖ [33].

Результаты некоторых исследований были смешанными. В наиболее крупном исследовании (n = 180) оценивали эффективность защиты верхних конечностей у пациентов, получающих паклитаксел. В группе криотерапии отмечено меньше случаев с симптомами нейропатии рук [34].

В исследование включались пациенты с различными типами рака, начавшие первичное лечение оксалиплатином, доцетакселом или паклитакселом в период с февраля 2013 г. по май 2016 г. в онкологическом отделении клиники в Голландии. Пациенты были рандомизированы в группы с криозащитой рук и без таковой. Проявления CIPN и качество жизни были измерены с помощью шкал Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ) CIPN20 и QLQ-C30 в определенные сроки: исходный (t0), после 3 циклов (t1), конец ХТ (t2) и через 6 мес (t3).

В этом исследовании приняли участие 180 пациентов, по 90 в каждом рукаве, лечившиеся от колоректального рака или РМЖ. 31 (34 %) пациент прекратил использование криоперчаток, в основном из-за дискомфорта (на фоне оксалиплатина). Первичный анализ не показал значительных различий в оценках по подшкалам EORTC QLQ CIPN20 между группой криотерапии и контрольной группой; однако при более детальном изучении выяснилось, что пациенты в группе криозащиты отмечали снижение проявлений нейропатии в пальцах рук (β = 10,20; 95 % ДИ 3,94–3,14, p = 0,005) и меньше проблем с открытием банок или бутылок из-за потери силы в руках (β = 6,97; 95 % ДИ 13,53–0,40, p = 0,04) по сравнению с контрольной группой. Последующий анализ показал аналогичные результаты: невыраженная боль или жгучая боль в пальцах рук (β = 4,37; 95 % ДИ 7,90–0,83, p = 0,02) и судороги в руках (β = 3,76; 95 % ДИ 7,38–0,14, p = 0,04). Различия в выраженности покалываний в пальцах рук на этапе t1 были клинически значимыми. Кроме того, те, кто лечился с применением криозащиты, сообщили о лучшем качестве жизни: QoL (β = 4,79; 95 % ДИ 0,37–9,22, p = 0,03) и физическом функционировании (β = 5,66; 95 % ДИ 1,59–9,73, p = 0,007), чем в контрольной группе. Не отмечено различий в группах по снижениям доз.

Таким образом, сделан вывод: использование криозащиты может уменьшить некоторые симптомы нейропатии в руках, что потенциально ведет к улучшению качества жизни по шкале QoL; однако 1/3 группы прекратила участие в исследовании до окончания лечения (из-за некорректного дизайна: включение в исследование пациентов, получавших оксалиплатин). Будущие исследования должны быть сосредоточены на методе охлаждения конечностей для предотвращения CIPN на фоне применения различных цитостатиков, кроме оксалиплатина.

Еще в 1 рандомизированном исследовании криотерапии конечностей с участием 42 пациентов, получающих паклитаксел, по сравнению с группой контроля сделан вывод, согласно которому криотерапия может быть полезным подходом, но требует дальнейшей оценки [35].

В другом исследовании 79 пациентов с онкогинекологическими диагнозами, получающих ХТ на основе паклитаксела, были случайным образом распределены в группу криозащиты (замороженные перчатки/носки с хладоэлементами внутри, которые носили на обеих руках и обеих ногах, надевая за 15 мин до капельницы, и снимали через 15 мин после каждой инфузии паклитаксела) и группу контроля – без криозащиты. Появление симптомов и выраженность CIPN оценивали с помощью шкалы FACT/GOG-Ntx в каждом цикле ХТ и через 1 мес после завершения ХТ [36]. Существовала значительная разница в выраженности CIPN, начиная с первого цикла терапии с криозащитой, и преимущества нарастали с каждым последующим циклом ХТ по сравнению с контрольной группой: 48,7 % против 100 %. Через 1 мес после завершения ХТ общая выраженность CIPN любой степени снизилась в группе лечения, но осталась прежней в группе контроля (26 % против 100 %). Во все моменты времени баллы FACT/GOG-Ntx были значительно лучше в группе криозащиты. Четыре пациента прекратили холодовую терапию из-за болей, но других значительных побочных эффектов криотерапии не отмечено.

В отличие от приведенных выше сообщений, свидетельствовавших о том, что криотерапия была многообещающим подходом и достаточно хорошо переносилась, в двух других пилотных исследованиях отмечено, что криотерапия не очень хорошо переносилась значительным числом пациентов и, по-видимому, не была достаточно эффективной для снижения CIPN [37, 38].

Компрессионная терапия

В нескольких испытаниях изучалась компрессионная терапия с криотерапией или без последней.

В небольшом исследовании II фазы для компрессии использовали хирургические перчатки на 1 размер меньше необходимого пациенту (по 2 перчатки на руку) на 1 руку в течение 90 мин в период с октября 2016 г. по июнь 2017 г. Было обследовано 58 пациентов, получавших nab-паклитаксел, у которых старались уменьшить кровоток в верхних конечностях во время ХТ: отмечена менее выраженная нейропатия (измерялось качество жизни и субъективные ощущения при помощи опросника нейротоксичности) в руке с двумя перчатками по сравнению с другой (не защищенной компрессией) рукой [39]. CIPN II степени или выше составляла всего 13,8 % после ХТ c компрессией. Тест на пригодность показал, что общая распространенность CIPN 13,8 % II степени или выше в этом исследовании была сопоставима с предсказанным значением гипотезы (13 %). Никаких побочных эффектов, включая непереносимость компрессии или кожные заболевания, вызванные использованием перчаток, не наблюдалось [40]. Компрессия значительно снизила температуру каждого кончика пальца на 1,3–2,3 °C по сравнению с уровнем температуры до ХТ.

Это исследование показало безопасность и эффективность компрессионной защиты для снижения выраженности CIPN [41].

Компрессия + криотерапия

Криотерапия и компрессионная терапия напрямую сравнивались в исследовании с включением 38 пациентов, получавших nab-паклитаксел; пациенты использовали криотерапию с одной стороны и компрессионную терапию – с другой [42]. Результаты были практически одинаковыми в каждой группе.

Также в исследовании CONTRoL 100 пациентов, получающих паклитаксел, были рандомизированы в группу криотерапии конечностей, компрессионной терапии или криотерапиии компрессионной защиты вместе. В предварительном отчете, представленном на симпозиуме по РМЖ в Сан-Антонио в 2021 г., группа криотерапии проявила себя не так хорошо, как 2 другие группы, как с точки зрения дискомфорта от подхода к профилактике, так и с точки зрения выраженности CIPN [35].

В однорукавном исследовании I–II фазы в Сингапуре оценивали безопасность и эффективность носимого криокомпрессионного устройства конечностей для профилактики CIPN. Результаты были доложены на ежегодной конференции MASCC/AFSOS/ISOO 2024 [43]. Выводы: подход двойной профилактики CIPN безопасен и хорошо переносим пациентами, получающими ХТ на основе таксанов, может безопасно вводиться в практику наряду с охлаждающей терапией кожи головы.

Весной 2022 г. Национальный институт онкологии США одобрил клиническое исследование III фазы Alliance/SWOG, в котором рандомизировали пациентов, получающих таксаны, в одну из 3 групп: компрессионной терапии, комбинированной компрессии и криотерапии и контрольную (испытание STOP CIPN, SWOG 2205) [44]. Исследование продолжается. Ожидаем результатов.

Интересное по своей идее исследование Alliance A221805 было проведено в Бирмингеме, США [45]. Профилактику CIPN решили оценить в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании II фазы двух доз ежедневно дулоксетина для предотвращения сенсорной CIPN. Набор проводился в период с 1 мая 2020 г. по 24 марта 2023 г. Пациенты были рандомизированы в соотношении1:1:1 по группам: 30 и 60 мг ежедневно дулоксетина и плацебо. Пациенты, соответствующие критериям отбора, имели диагноз рака толстой кишки II–III стадии и не имели исходной нейропатии, были в возрасте ≥25 лет и должны были получать оксалиплатин по одному из следующих графиков: 85 мг/м² каждые 2 нед (6 или 12 курсов) или 130 мг/м² каждые 3 нед (4 курса). Дулоксетин/плацебо принимали 1 раз в день, начиная с 1-го дня цикла 1 и продолжая в течение 17 нед. Ослепление достигалось путем инкапсуляции препарата. Первичный результат измерялся на 19–21-й неделе с использованием анкетирования: 6 сенсорных пунктов по шкале EORTC QLQ-CIPN20. Респондентами считались пациенты, которые сообщили о незначительной или отсутствующей CIPN; их наивысший балл ≤2 (т. е. 1 – «совсем нет»; 2 – «немного») по любому из 6 пунктов.

Было набрано 199 пациентов (n = 66, группа «30 мг дулоксетина»; n = 66, «группа 60 мг дулоксетина»; n = 67, группа плацебо); на основании модифицированных критериев 46, 47 и 50 пациентов (n = 143; 71,8 %) соответственно были оценены для первичного конечного анализа. Средний возраст пациентов составил 55,1 года (SD = 10,43). Большинство из них были представителями европеоидной расы (n = 113; 80,7 %) и мужчинами (n = 82; 58,6 %). Не было никакой разницы в доле пациентов, ответивших на лечение, при сравнении тех, кто получал дулоксетин 30 мг (65,2 %), 60 мг (66,0 %) или плацебо (68,0 %). Усталость (51,9 %) и тошнота (46,5 %) были наиболее частыми ожидаемыми нежелательными явлениями. Показатели соблюдения режима приема дулоксетина, измеренные путем подсчета таблеток, в группах, принимавших 30 мг (44,44 %), 60 мг (50,92 %) и плацебо (65,57 %), были низкими (<75 %).

Выводы: исследование не смогло показать, что какая-либо доза дулоксетина была более эффективной, чем плацебо, возможно, из-за неожиданно высокого уровня ответа на плацебо. Низкая приверженность приему лекарств могла поставить под угрозу эффективность исследования. Ответ на плацебо предстоит оценивать в будущих клинических испытаниях CIPN совместно с психотерапевтами. Тем более, что, кроме компрессии, для защиты от CIPN на фоне оксалиплатина предложить пока нечего.

Предикторы CIPN и стратификация терапии

Некоторые исследователи сосредоточились на изучении предикторов и закономерностей возникновения CIPN. В онкологической клинике в Джакарте (Индонезия) в период с июля 2018 г. по март 2022 г. провели исследование, в котором приняли участие 170 пациенток с РМЖ старше 18 лет, получавшие неоадъювантную, адъювантную или паллиативную ХТ 1-й линии [46].

Была разработана модель прогнозирования возникновения CIPN с использованием алгоритма классификации и регрессии (CART).

Для оценки возникновения CIPN использовалась адаптация CTCAE версии 4.0, информацию получали от пациентов. Многофакторный анализ с помощью модели CART был настроен с использованием 10-кратной перекрестной проверки для определения исходных предикторов CIPN на протяжении всей ХТ.

Распространенность CIPN составила 64,7 % (n = 110). Наиболее решающим предиктором возникновения CIPN в модели CART был уровень С-реактивного белка (СРБ) субъекта. Уровень СРБ >3,91 мг/дл, индекс массы тела (ИМТ) >21,85 кг/м² и семейное положение «не замужем» предсказывали вероятность возникновения CIPN 100 %. Модель CART показала точность 65,9 %, чувствительность 51,7 %, специфичность 73,2 % и площадь под кривой 0,705. Уровень СРБ >3,91 мг/дл и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) >2,82 в значительной степени связаны с возникновением CIPN (отношение шансов (ОШ) 2,01 (95 % ДИ 1,01–4,01), p = 5,046; ОШ 2,09 (95 % ДИ 1,02–4,24), p = 5,042 соответственно).

Исходный уровень СРБ, ИМТ и семейное положение являются значимыми предикторами возникновения CIPN во время ХТ. Модель CART может дать представление о будущем развитии индивидуальных стратегий ухода за пациентами и профилактики полинейропатии. Выявление предикторов и стратификация пациентов с высоким риском полинейропатии довольно перспективное направление [47].

Собственные исследования

С июля 2022 г. по апрель 2025 г. проводилось наблюдательное исследование по использованию компрессии ± охлаждение конечностей для защиты от полинейропатии.

Цель данного исследования – опираясь на данные доступных исследований, изучить методы профилактики CIPN, установить их эффективность, безопасность и воспроизводимость в клинической практике в стандартных лечебно-профилактических учреждениях, а также выбрать наиболее удобный и безопасный метод.

Пациенты и методы:

• Пациенты с выраженной CIPN не включались в исследование.
• Оценивали появление и выраженность CIPN у 256 пациентов.
• Для бинтования использовались эластические бинты, компрессия оказывалась на каждый палец отдельно на руках по типу «перчаток», на ногах применяли тугое бинтование конечностей по типу «носка» за 30 мин до, во время капельницы, снимали бинты и охлаждение через 15–30 мин после введения химиопрепаратов.
• Для охлаждения применяли хладоэлементы, которые подкладывались под забинтованные конечности.
• Паклитаксел еженедельный: 12–18 введений, далее проводилась оценка CIPN (вне зависимости от того, продолжала пациентка лечиться или нет).
• Паклитаксел 1 раз в 3 нед: оценка после 6 введений.
• Доцетаксел: оценка после 4–6 введений.
• Оксалиплатин: оценка после 6–8 введений (вне зависимости от того, продолжал далее пациент терапию или нет).

Пациенты ранжированы на следующие группы (табл. 2):

• паклитаксел: подгруппа 1 – только бинтование (n = 88), подгруппа 2 – бинтование + охлаждение (n = 42);
• доцетаксел: подгруппа 1 – только бинтование (n = 46), подгруппа 2 – бинтование + охлаждение (n = 20);
• оксалиплатин: 1 группа – только бинтование (n = 60);
• прочие схемы: абраксан (n = 4), келикс (n = 2), винбластин (n = 1), эрибулин (n = 3);
• с предшествующей CIPN I–II степени (все препараты) – только бинтование (n = 52).

Последние 2 группы (4 и 5) в оценку результатов не были включены.

Таблица 2. Оценка нейротоксичности через 6–8 мес после окончания лечения (результаты авторского наблюдательного исследования)

Table 2. Assessment of neurotoxicity 6–8 months after the treatment end (results of the author»s observational study)

Дополнительный критерий, который изначально не был включен в оценку и не являлся интересом данного исследования, но обратил на себя внимание в процессе – выраженность онихолизиса (особенно в группе доцетаксела). Также оценивали эмоциональное отношение пациентов к данной профилактической процедуре (бинтованию ± криовоздействию) и отношение медицинского персонала (осведомленность, отношение: критика и запрет или одобрение и интерес).

Результаты

Анкетирование проведено у 221 пациента, с остальными (n = 35) не удалось связаться в намеченные отрезки времени – через 3 и через 6 мес.

Итоги

1. Группа «паклитаксел»: пациенты имели следующие нозологии: рак легкого (n = 14) (режим 1 раз в 3 нед), рак яичек (n = 36) (режим 1 раз в 3 нед), РМЖ (n = 82) (всем проводили еженедельные введения), (n = 8 – с другими нозологиями); в подгруппе 1 и подгруппе 2 – суммарно 74 % отметили полное отсутствие полинейропатии, у 12 % проявления полинейропатии были слабыми (по субъективной оценке покалывания и онемение по шкале от 1 до 10 – не более 3–5 баллов и по длительности не более 3 дней после капельницы). У 5 % явления CIPN по шкале от 1 до 10 были >5 и сохранялись длительно или не проходили вовсе (проконтролировать, насколько туго пациенты бинтовались, не было возможности), с 9 % (n = 12) не удалось связаться, чтобы оценить результат. У пациентов подгруппы 2 (бинтование + криотерапия) результаты были лучше (по количеству и по шкале субъективных ощущений), чем в подгруппе 1 (только бинтование). Из 74 % без CIPN из тех, кто использовал криотерапию с бинтованием (n = 40), больше половины (n = 24) после 4–5 введений отказывались от криотерапии из-за неприятных ощущений, отмечая, что им оказалось в дальнейшем достаточно только бинтования. У 8 % пациентов (которые вышли на связь по окончании терапии паклитакселом) случились инфузионные реакции средней степени выраженности (одышка, покраснение кожи лица и груди, понижение артериального давления, у 2 пациентов, наоборот, повышение до 150–160/90 мм рт. ст.), после остановки введения 96 % отметили улучшение самочувствия, после инфузионных дезинтоксикационных мероприятий введение продолжено, 4 % в этот день капельницу не удалось продолжить, и пациенты вернулись к терапии через 1 или 3 нед (из них 2 пациентки на еженедельном приеме паклитаксела по поводу РМЖ и 1 пациентка на приеме паклитаксела 1 раз в 3 нед по поводу рака яичников). Никому не было отменено лечение. Почти все пациенты (98 %) отмечали появление болей в мышцах и костях через 1–3 дня после капельницы, которые успешно купировали нестероидными противовоспалительными средствами.
2. Группа «доцетаксел»: 81 % пациентов в подгруппе 2 отметили отличный результат – CIPN не возникла или была настолько незначительной, что по шкале оценивалась не выше 3 баллов и длилась не более 3–5 дней после введения, 11 % отметили полинейропатию средней степени (по субъективной шкале от 5 до 7 и длительностью от 7–10 дней) – все из группы только бинтования, в группе криотерапии – CIPN средней степени не отмечена; также в подгруппе 2 у пациентов не происходило изменений с ногтями, а в подгруппе 1 (только бинтование) 6 % отмечали изменение цвета и формы ногтей, однако ни у кого не случилось отслоения ногтей. В подгруппе 2 у всех 100 % сохранились цвет и форма ногтей. 12,5 % пациентов (n = 3) после 3-го курса отменили криотерапию из-за неприятных ощущений, но они не заметили ухудшения симптомов CIPN по шкале и временной оценке, 6 % (n = 4) из обеих подгрупп не вышли на связь. 14 % пациентов отмечали неприятные мышечные боли в теле, 7 % – боли в животе на фоне введения, в связи с чем приходилось останавливать введение, и 2 % женщин пришлось в тот день остановить введение, после проведения дезинтоксикационных и обезболивающих мероприятий все пациенты вернулись к терапии. У 18 % отмечалась диарея I–II степени.
3. Группа «оксалиплатин»: 11 (7 %) пациентов не вышли на связь после рекомендаций и лечения, 46 (93 %) пациентов отметили CIPN средней степени сразу после введения (до 5 дней сохранялись явления холодовой чувствительности и покалывания, которые проходили через 5–10 дней), 5 (10 %) отмечали очень выраженные реакции на холод после капельницы, у 2 случились ортостатические состояния через 30 мин после окончания терапии при выходе из клиники (в зимнее время), им пришлось вернуться в клинику, и еще 2 ч они находились под наблюдением. У 3 пациентов случились аллергические инфузионные реакции с падением артериального давления <100/60 мм рт. ст., и 1 пациент находился 1 день в реанимации после выраженной реакции, лечение прервали на 1 мес, в дальнейшем сменили терапию (по месту жительства, расценив невозможным проведение десенсибилизирующей программы и пересчета введения оксалиплатина, которые были рекомендованы пациенту). Суммарные данные представлены в табл. 2.
4. Группа «другие препараты»: все 100 % пациентов отмечали низкую выраженность CIPN, по субъективной шкале оценки ощущений до 5 баллов и длительностью до 3 дней, хотя выраженность CIPN на фоне эрибулина была явно сильнее, чем на фоне келикса и винбластина, но в связи с малочисленностью группы они оценивались суммарно. Все 100 % проводили бинтование на всех курсах линии.
5. Группа «с CIPN»: после применения разных схем (FOLFOX, XELOX, FLOT, паклитаксел ± карбоплатин, доцетаксел, эрибулин и др.) у 96 % не происходило нарастания CIPN, что было отмечено пациентами, которые достаточно длительно страдали от CIPN.

Заключение

Пациентам, находящимся на еженедельном приеме паклитаксела, может быть достаточно только бинтования. Пациентам на режиме паклитаксел 1 раз в 3 нед желательно использовать и бинтование, и криовоздействие.

Пациентам на фоне терапии доцетакселом важно использовать и криовоздействие , и бинтование, что отражается не только на профилактике CIPN, но и на онихолизисе, которого удавалось избежать в группе с двойной профилактикой.

В группе «оксалиплатин» бинтование очень хорошо защищало от периферической CIPN в конечностях, но CIPN в области лица, языка, во всем теле в виде холодовой реакции была у большинства пациентов, хотя и в незначительной степени. Криовоздействие нежелательно использовать при лечении оксалиплатином.

В группе других препаратов очень хорошие результаты показала компрессия, однако группа была слишком малочисленна, чтобы быть хоть сколько-нибудь показательной.

В группе пациентов с уже существующей полинейропатией эффективность бинтования подтвердили больше половины пациентов, однако результат зависел от количества курсов предварительного лечения и доз цитостатиков, а также от объема проводимого лечения в данный момент. Если можно было отказаться от терапии препаратами, способными усугубить CIPN, конечно, это было бы желательно сделать, но у 1/3 пациентов данная тактика была исключена из-за ограниченного пула возможностей (предлеченность и количество оставшихся в арсенале схем). Однако даже этим пациентам стоит предлагать компрессию ± криотерапию в качестве профилактики.

Пациенты, которые практиковали данный подход профилактики CIPN по месту жительства, часто отмечали негативное отношение врачей и среднего медперсонала, которые либо запрещали им бинтовать конечности, мотивируя неэффективностью, либо высмеивали данные действия, как нечто неважное и несерьезное, при этом не предлагая никакой альтернативы.

Итак, данные исследований и РКИ довольно убедительны в отношении эффективности и безопасности профилактических подходов – компрессионной и крио-терапии. Эти меры защиты от CIPN вполне осуществимы в стандартных лечебно-профилактических учреждениях, не требуют ни экономических, ни организационных мер, выполняются самим пациентом под контролем среднего медперсонала, до которого следует донести важность и безопасность данных мер.

About the authors

Elena F. Satirova

Author for correspondence.
Email: lena.satirova@mail.ru
Russian Federation, Bldg. 1, 6 Dmitriya Ulyanova St., Moscow 117292

References

Supplementary files